分子靶向藥物的不良反應及處理方法

專家簡介：方勇博士，主任醫師。浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會常委兼秘書，青年委員會常務副主任委員。

在過去20 年中，以惡性腫瘤特異性信號通路或分子為治療靶點的分子靶向藥物應用日益廣泛，顯著提高了抗腫瘤療效。但在藥物的使用過程中，人們發現許多分子靶向藥物具有區別於傳統全身化療藥物的、特異的毒性。對這些毒性反應進行預防處理、早期識別和及時幹預，可以減輕或控製藥物副作用，提高患者治療的耐受性，改善患者的生存質量。

根據作用機理，分子靶向藥物大致上可分為小分子激酶抑製劑、大分子單克隆抗體以及多靶點激酶抑製劑等。其毒性反應可累及人體的多個係統，包括皮膚、消化係統、心血管係統、呼吸係統、泌尿係統等。針對不同信號通路的治療藥物，可作用於某一個係統，產生相同或不同的毒性反應。

皮膚毒性

許多分子靶向藥物可產生明顯的皮膚毒性反應，尤其是表皮生長因子受體（EGFR）通路抑製劑（包括單克隆抗體如西妥昔單抗、帕尼單抗），口服小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑製劑（如索拉非尼、舒尼替尼等）。

心血管係統毒性

靶向藥物相關的心髒毒性包括左室射血分數（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以人類表皮生長因子受體2（HER2）靶向藥物及血管內皮生長因子（VEGF）通路抑製劑最為常見。

曲妥珠單抗及其他HER2 靶向藥物所誘發的心髒毒性

曲妥珠單抗相關心髒毒性區別於傳統的蒽環類藥物，表現為無症狀的LVEF下降，臨床心衰相對少見。帕妥珠單抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine）這3種HER2靶向藥物也具有心髒毒性的風險，但弱於曲妥珠單抗，在治療轉移性乳腺癌時，同樣是在出現臨床症狀後複查LVEF。

VEGF通路抑製劑的心髒毒性

VEGF 靶向治療可誘發LVEF 下降，其中以舒尼替尼最為常見，而貝伐珠單抗很少見。在一項回顧性臨床研究中，舒尼替尼相關的LVEF下降超過28%；另一項入組6398例舒尼替尼治療各癌腫患者的薈萃分析中，舒尼替尼誘導相關的心衰發生率為4.1%，其中CTCAE 3~4級的心衰發生率為1.5%。

VEGF通路抑製劑的血管毒性

高血壓

美國國立癌症研究所（NCI）心血管毒性小組推薦：在治療開始前及治療過程中監測血壓；明確並治療基線時的高血壓；維持治療過程中的血壓＜140/90 mmHg；對於有諸如糖尿病或慢性腎病既往史的患者，由於心血管副作用風險高，血壓需要控製得更低。對於降壓藥物沒有最佳的推薦，但非二氫吡啶類鈣拮抗劑能抑製細胞色素P450代謝，而索拉非尼及舒尼替尼部分經細胞色素P450代謝，所以要避免使用維拉帕米及地爾硫卓降壓。

動脈及靜脈血栓形成

目前尚無證據表明，抗VEGF信號通路的靶向藥物能增加靜脈血栓栓塞（VTE）的風險，但是對於治療過程中出現VTE的患者繼續貝伐珠單抗治療應該因人而異。若能從貝伐珠單抗治療中明確獲益，可同時服用抗凝藥物；若在抗血管生成TKI治療過程中出現VTE，最好暫停靶向藥物並同時行抗凝治療。

蛋白尿或腎病綜合征

所有的VEGF靶向藥物均可並發蛋白尿，但很少出血且合並大量蛋白尿，更罕有腎病綜合征。VEGF抑製劑相關的蛋白尿很少產生時無臨床症狀，多在尿液檢查時發現，且多伴有高血壓，其中21%~36%為輕度蛋白尿，CTCAE 3~4級的蛋白尿約為2%。抗血管生成TKI相關的輕度蛋白尿發生率也是21%~36%，CTCAE 3~4 級的蛋白尿發生率為6.5%。基礎腎病及高血壓為VEGF靶向藥物相關蛋白尿的危險因素，治療開始前及過程中需要定期複查尿常規。尿蛋白＞2 g/24 h，須暫停貝伐珠單抗，若誘發腎病綜合征，則須停用靶向藥物。在停用抗VEGF藥物後，尿蛋白明顯減少，但可遺留持續少量蛋白尿。對於VEGF靶向藥物誘發的蛋白尿，目前無明確的治療方法，但基於血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物可降低腎小管內壓力，進而減輕蛋白尿，同時降低可能的心髒不良事件，可推薦使用。

出血

VEGF 靶向藥物還有一個常見副作用，即增加出血風險。輕度的鼻出血最為常見，而約2%~3%的患者並發嚴重的、甚至致死性的出血，如肺鱗癌大咯血、消化道出血、嘔血、顱內出血、鼻出血及陰道出血。有鑒於此，貝伐珠單抗禁用於肺鱗癌及3 個月內有出血病史的患者。既往曾有個案報道，肝細胞肝癌並發腦轉移患者接受貝伐珠單抗治療後出現致死性的顱內出血。但後期的數據表明，即便是對於非出血性腦轉移及複發性腦膠質瘤的患者顱內出血的風險也比較低，所以這類患者可接受VEGF抑製劑的治療。

傷口愈合延遲

貝伐珠單抗及抗血管生成TKI由於抑製血管再生，可致傷口愈合延遲。所以除非特殊情況，一般圍手術期需停用貝伐珠單抗至少28天；若臨床情況允許，最好在手術前停用貝伐珠單抗至少4 周或抗血管生成TKI 至少1 周，並於術後2~4 周傷口基本愈合後，再開始用藥。

肺毒性

分子靶向藥物相關的肺毒性也是比較常見的。EGFR-TKI 及哺乳動物類雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑製劑依維莫司可誘發間質性肺炎。EGFR-TKI 通過幹擾Ⅱ型肺泡上皮細胞修複肺泡壁，誘發肺間質纖維化，出現短期內急劇加重的呼吸困難，其發生率約為1%，通常發生於用藥後前2~3周，有基礎肺病及吸煙患者的發病風險會增加，該並發症死亡率約33.3%。其他的靶向藥物也可並發肺毒性，如治療慢性粒細胞白血病及胃腸道間質瘤的靶向藥物伊馬替尼可致水鈉瀦留、肺水腫；VEGR信號通路的單克隆抗體及小分子TKI誘發出血、肺栓塞、肺部腫瘤空洞化；西妥昔單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗使用時可出現輸液反應，並誘發肺部支氣管痙攣。

消化道毒性

分子靶向藥物相關的消化道毒性表現為：消化道穿孔、瘺管形成、腹腔膿腫等，多見於抗VEGF 單克隆抗體貝伐珠單抗；並發輕度的腹瀉、惡心及嘔吐，多見於抗血管生成TKI。在臨床試驗中，腹瀉的發生率為30%~79%，其中3%~17%為CTCAE 3~4級的嚴重腹瀉。惡心及嘔吐的發生率分別為30%~58%、10%~48%，舒尼替尼發生率最高，而索拉非尼則最低。長期接受索拉非尼治療的患者，可出現胰腺萎縮，且可並發胰腺外分泌功能不全及頑固的腹瀉。腹瀉、惡心嘔吐病症多經對症治療後好轉。若出現CTCAE 3~4級的嚴重腹瀉需要停藥並調整劑量。但須強調一點，索拉非尼及舒尼替尼相關的惡心嘔吐，應避免使用5-羥色胺3（5-HT3）抑製劑，防止出現QTc間期延長及尖端扭轉型室速。

消化道穿孔並不常見，但後果嚴重，在行貝伐珠單抗治療的結直腸癌患者及上皮性卵巢癌患者中最易發生，其中前者發生率為1%~4%，後者為1.3%~3%。對於貝伐珠單抗治療過程中的急性腹痛要予以高度的重視。索拉非尼、舒尼替尼還可誘發肝功能異常，轉氨酶升高、肝功能衰竭及死亡。若舒尼替尼治療過程中出現膽紅素升高＞3倍正常值上限、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）/丙氨酸氨基轉移酶（ALT）＞3倍正常值上限，均須停藥。

血液係統毒性

紅細胞生成異常及骨髓抑製

舒尼替尼在治療腎細胞癌的過程中出現了周期性的血紅蛋白變化，若同時缺乏葉酸，可出現巨紅細胞症。在索拉非尼、貝伐珠單抗及阿西替尼治療中也並發了紅細胞增多症，其具體機製尚不明確。在服用抗血管生成TKI過程中，尤其是舒尼替尼及索拉非尼，可並發骨髓抑製，出現白細胞減少及血小板減少。若反複出現CTCAE 3~4級中性粒細胞減少、超過5天的白細胞減少以及發熱性中性粒細胞減少，均須調整藥物劑量。

其他毒副作用

VEGFR-TKI可誘發神經係統毒性，如可逆性後腦白質綜合征（RPLS），一種少見的臨床影像學綜合征，常繼發於腦部毛細血管滲漏，表現為頭痛、意識改變、視力障礙及癲癇。發病時須迅速控製血壓並停用藥物。VEGFR-TKI還可並發其他的毒副作用，部分副作用在某種藥物更為常見，如舒尼替尼並發甲狀腺功能下降；貝伐珠單抗及舒尼替尼並發下頜骨壞死（ONJ）、黏膜炎；貝伐珠單抗及阿柏西普並發發音困難。索拉非尼及貝伐珠單抗還具有特異性毒性反應，即索拉非尼並發肌肉減少症，貝伐珠單抗並發少見的鼻中隔穿孔。