化療期間骨髓抑製與感染的防治

專家簡介：徐農，主任醫師，擅長消化道腫瘤和肺癌的內科治療。浙江省抗癌協會腫瘤化療專業委員會副主任委員。

美國國立癌症綜合網絡（NCCN）官方網站新近發布了2014 年第2 版《癌症相關感染的預防和治療臨床實踐指南》（以下簡稱《指南》），其內容涵蓋了癌症相關感染的預防和治療，包括中性粒細胞減少性及非中性粒細胞減少性感染、免疫力低下合並感染等內容。本文僅就惡性腫瘤患者化療期間出現骨髓抑製而並發感染作較為詳盡的介紹與點評。

感染性疾病是惡性腫瘤患者常見的死亡原因。在某些情況下，惡性腫瘤本身可以導致患者嚴重或反複感染。中性粒細胞減少被公認為癌症患者並發感染的最主要危險因素。此外，惡性血液病、造血幹細胞移植以及接受高劑量糖皮質激素、嘌呤類似物或單克隆抗體治療而免疫力低下的患者同樣具有較高的感染風險。盡管隨著對中性粒細胞減少患者進行有效的預測、預防和管理，特別是抗生素治療的進步，大大改善了合並感染性疾病的惡性腫瘤患者的治療現狀，但是絕大多數惡性腫瘤患者在不同的病程階段接受過不同種類、不同方案細胞毒藥物的治療，而多數細胞毒藥物可以引起骨髓抑製，其中白細胞減少最為常見，因此化療期間並發感染仍然較為常見，值得臨床醫師密切關注。

感染性並發症的宿主易感因素

某些惡性腫瘤本身伴有內在性免疫缺陷，如急慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓增生異常綜合征等，由於腫瘤細胞浸潤骨髓或骨髓功能異常導致白細胞減少。慢性淋巴細胞性白血病（CLL）和多發性骨髓瘤患者因常伴有丙種免疫球蛋白降低而增加對肺炎鏈球菌等莢膜細菌的易感性，此類患者常常合並肺部感染和敗血症。而金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性菌感染發生多常見於晚期腫瘤和中性粒細胞減少患者。一項回顧性研究顯示，近90%的氟達拉濱耐藥的CLL 患者在住院期間經曆了嚴重的感染，病原體主要是細菌、病毒、真菌和其他條件致病菌。

實體腫瘤可能因解剖因素而增加患者的感染易感性。腫瘤過度生長、血供相對不足引起壞死，從而形成感染病灶。支氣管內腫瘤可引起阻塞性肺炎。腹部腫瘤可能會阻塞泌尿生殖道或膽道，誘發腎盂腎炎和膽管炎。腫瘤直接浸潤結腸黏膜可形成局部膿腫和引發敗血症。

胃腸道、呼吸道、泌尿道襯覆的黏膜是防禦各種病原體的第一道防線。放化療可致黏膜免疫不同程度的破壞，局部的正常菌群即可侵入。中性粒細胞減少和上皮細胞解剖屏障的破壞可致患者並發盲腸炎（中性粒細胞減少性腸炎）。化療相關胃腸黏膜炎易使患者並發草綠色鏈球菌、革蘭氏陰性杆菌以及念珠菌等的血性感染。

粒細胞減少被公認為癌症患者化療期間並發感染重要的危險因素。粒細胞缺失，表皮、黏膜及黏膜纖毛的破壞和使用抗生素所致的菌群失調易致中性粒細胞減少患者並發感染。中性粒細胞缺乏並發感染早期往往沒有症狀和體征，發熱仍是一個早期而非特異性的標誌。研究發現，約50%~60%的發熱患者有確診性或隱匿性感染。中性粒細胞計數少於0.1×109/L 的粒缺患者中10%~20%會並發血行感染，主要的感染部位為消化道（即口、咽、食管、大小腸、直腸）、鼻竇、肺和皮膚。

粒細胞減少與感染

研究表明，當中性粒細胞計數降低至小於0.5×109/L 時，對感染的易感性顯著增高。感染的頻率和嚴重程度與中性粒細胞計數成反比，當中性粒細胞計數小於0.1×109/L 時並發嚴重和血行感染的風險最大。中性粒細胞下降速率和持續時間也是重要的影響因素，是衡量骨髓儲備和感染嚴重程度的重要因素。新版《指南》定義的粒細胞缺乏是：中性粒細胞絕對值（ANC）＜0.5×109/L或ANC＜1.0×109/L，並預測在以後的48 小時內降至≤0.5×109/L。《指南》中關於粒細胞缺乏性發熱的定義是：無明確原因的單次口腔溫度（或等效非口腔體溫）≥38.3℃，或者≥38.0℃持續1小時以上。

粒細胞缺乏伴感染症狀或體征（腹痛、嚴重黏膜炎、肛周疼痛）的患者即使沒有發熱也應考慮存在活動性感染。發熱和中性粒細胞減少過程中，起初感染致病菌主要是細菌，而耐藥細菌、酵母、其他真菌和病毒則是後續感染的常見病原體。中性粒細胞減少並發感染的革蘭氏陽性病原菌主要是凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌和腸球菌。大腸杆菌、克雷伯氏菌和銅綠假單胞菌則是最常見的革蘭氏陰性病原菌。

鏈接：粒細胞缺乏合並發熱的管理初步評估

粒細胞缺乏伴肺滲出性病變

粒細胞缺乏少於7天的患者的肺部感染常常由腸杆菌（如大腸杆菌、克雷伯菌屬）、銅綠假單胞菌屬、金黃色葡萄球菌及見於非免疫缺陷患者的致病菌引起。由於粒細胞缺乏患者可能沒有痰或炎症反應，所以若有可能應行血培養、胸部X片及痰液革蘭氏染色和培養。疑似急性細菌性肺炎時應立即給予適當的經驗性抗生素治療並入院密切觀察療效，治療時需兼顧既往抗生素治療、是否社區或醫院獲得性肺炎及當地細菌藥敏等因素。

如果懷疑是社區獲得性肺炎，推薦在抗假單胞菌β-內酰胺藥物基礎上加用一種大環內酯或氟喹諾酮類藥物，以治療非典型病原體；對於院內獲得性肺炎，建議采用抗假單胞菌β-內酰胺類，同時應考慮加用一種氨基糖苷類或氟喹諾酮類；院內肺炎懷疑是醫院感染軍團病時，推薦使用大環內酯類或氟喹諾酮類；MRSA定植性院內獲得性肺炎通常加用萬古黴素或利奈唑胺；社區呼吸道病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）、副流感病毒和流感病毒是粒細胞缺乏患者常見的致病病毒。
如果治療48~72小時後患者的病情改善，無需進一步診斷性檢查，抗生素治療應一直持續到中性粒細胞恢複，至少使用10~21天。一旦中性粒細胞恢複可在餘下療程中采用合適的口服抗生素治療。胸部CT掃描有助於確定病變的位置和形態，並指導診斷程序。持續發熱的粒細胞減少患者出現“ 暈征”時高度提示侵襲性曲黴菌病，但其他絲狀真菌和銅綠假單胞菌的血管侵襲性感染也可出現類似征象。粒細胞缺乏持續時間很長（＞10天）的患者，在接受廣譜抗菌藥物治療過程中出現新的滲出性病灶或原病灶進展提示侵襲性曲黴菌或其他黴菌感染。在等待診斷結果的同時應考慮加用伏立康唑或脂質體兩性黴素B。對於快速進展性肺炎應根據當地醫院主要的病原體作抗生素治療方案的經驗性修改。