防治蒽環類化療藥物的心髒毒性

專家簡介：馬軍，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長，主任醫師，教授。中國臨床腫瘤學會（CSCO）指導委員會主任委員。

蒽環類藥物治療血液惡性腫瘤和實體瘤療效確切，但其存在治療相關心髒毒性，表現為進展性與不可逆性，且首次使用就可能對心髒造成損傷。在使用蒽環類藥物時，早期監測和提前預防心髒毒性顯得尤為重要。

當前治療血液腫瘤和實體腫瘤的蒽環類藥物包括柔紅黴素、去甲氧柔紅黴素、鹽酸多柔比星、表柔比星、阿柔比星、米托蒽醌、吡喃多柔比星、脂質體多柔比星、脂質體柔紅黴素、脂質體去甲氧柔紅黴素。

蒽環類藥物是血液腫瘤和實體腫瘤（急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卵巢癌等）的基石類藥物。首先，在複發轉移性乳腺癌化療中，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會及美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南均肯定了蒽環類藥物的地位和作用，推薦的化療藥物如下。

①環類：如多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化脂質體多柔比星。

②紫杉類：如紫杉醇、多西他賽、白蛋白結合型紫杉醇。

③抗代謝藥：如卡培他濱、吉西他濱。

④非紫杉醇類微血管形成抑製劑：如長春瑞濱。

其次，蒽環類藥物在血液惡性腫瘤治療中也彰顯了其基石地位。

①非霍奇金淋巴瘤：多柔比星、表柔比星、脂質體多柔比星、去甲氧柔紅黴素、米托蒽醌。②霍奇金淋巴瘤：多柔比星、表柔比星、脂質體多柔比星。

③急性髓細胞白血病：多柔比星、柔紅黴素、去甲氧柔紅黴素、米托蒽醌、阿柔比星。

④急性淋巴細胞白血病：多柔比星、柔紅黴素。

早期監測並提前預防蒽環類藥物心髒毒性需要清楚地了解其相關心髒毒性的分類、特點、作用機理及如何監測和預防，從而使患者有更好的獲益。

蒽環類藥物相關心髒毒性分類急性心髒毒性

在給藥後的幾小時或幾天內發生，常表現為心內傳導紊亂和心律失常，極少數表現急性左心衰。慢性心髒毒性 在化療的 1 年內發生，表現為左心室功能障礙，最終可導致心衰。

遲發性心髒毒性在化療後數年發生，可表現心衰、心肌病及心律失常等。蒽環類藥物的慢性及遲發性心髒毒性與其累計劑量相關，因此限製其累計劑量可以降低心髒毒性的發生率。

蒽環類藥物心髒毒性特點蒽環類藥物心髒毒性具有以下特點。

①蒽環類藥物的慢性及遲發性心髒毒性與其累計劑量呈正相關；

②低劑量蒽環類藥物也可能引起心髒毒性；

③蒽環類藥物對心髒的器質性損害從首次應用時就有可能出現。

蒽環類藥物治療後的前幾年中，超過50%的患者發生心髒後負荷增加或收縮能力下降。大多數患者在蒽環類給藥後很快發生心髒損害，而且隨著時間的延長損害越明顯，呈進展性與不可逆性。並且，蒽環類藥物沒有絕對的安全劑量，低劑量蒽環類藥物也可能引起心髒毒性，可能是因為個體差異，患者體內代謝蒽環類藥物相關基因的差異性導致其對蒽環類藥物的易感性不同。

蒽環類藥物心髒毒性診療概要

蒽環類藥物心髒毒性診療主要包括以下方麵。

①通過心髒不良事件評定標準（CTCAE4.0）及心內膜心肌活檢評分（EMB）進行診斷判定，EMB是公認的評估蒽環類藥物心髒毒性最為敏感、最特異的方法；

②進行必要監測與檢查，如超聲心動圖、肌鈣蛋白、心電圖、心內膜心肌活檢等；

③預防或減少蒽環類藥物心髒毒性事件的發生以及對其進行治療。

蒽環類藥物心髒毒性的診斷

藥物心髒毒性是指具有下麵的1 項或多項。①左心室射血分數（LVEF）降低的心肌病，表現為整體功能降低或室間隔運動明顯降低；②充血性心衰（CHF）相關的症狀；③CHF相關的體征，如第3 心音奔馬律、心動過速，或兩者都有；④LVEF 較基線降低至少5%至絕對值＜55%，伴隨CHF 的症狀或體征；或LVEF 降低至少10%至絕對值＜55%，未伴有症狀或體征。

蒽環類藥物心髒毒性的監測與檢查

蒽環類藥物心髒毒性病理學改變如下。①光鏡：心肌水腫，細胞消失，間質纖維化，局部～廣泛的心肌細胞肌漿網擴張。②電鏡：心肌纖維束缺失，Z線斷裂，纖維溶解，線粒體腫脹空泡變，肌漿網水腫斷裂，心肌細胞空泡化。蒽環類藥物心髒毒性常用的監測方法包括LVEF 和左室縮短軸分數（FS），可區分危險人群，對預防心衰有重要意義。然而，LVEF 常會低估心髒損傷，LVEF正常者也可有亞臨床的心功能損傷。因此，LVEF對早期的亞臨床心髒疾病的監測並不敏感。

應用蒽環類藥物化療患者的生物標誌物心肌肌鈣蛋白（cTn）T/TnI水平顯著增高，且與心髒舒張功能不全相關。在出現明顯的LVEF 變化前，cTnT/TnI即可監測到多柔比星等蒽環類藥物導致的早期心髒毒性。

此外，對於化療、靶向藥物和放療導致的心血管毒性，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）臨床實踐指南指出，對於輔助治療給予蒽環類藥物和（或）曲妥珠單抗的患者要進行心髒監測，對心功能進行連續監測，包括基線值及治療後第3、6、9個月，觀察到12個月甚至更長時間。治療期間或治療後如有臨床指征，應重複監測。美國心髒學會（AHA）推薦，對患者給予蒽環類藥物治療時，要密切監測心功能，LVEF降低超過10%時，建議選擇更靈敏的方法進行監測，例如，動態監測cTn等。

蒽環類藥物心髒毒性預防與治療

蒽環類藥物心髒毒性的高危患者包括：有高血壓病史者、原有心血管疾病者、先前接受過蒽環類藥物化療或者放射治療、年輕患者、年齡＞65歲成人、非-美洲後裔、女性、21-三體綜合征患者等。

減少蒽環類藥物心髒毒性的措施如下：①限製蒽環類藥物累計劑量；②改變給藥方法；③使用脂質體蒽環類藥物。

對於化療、靶向藥物和放療導致的心血管毒性，ESMO臨床實踐指南指出，為減少心髒毒性，應考慮並計劃在所有心髒毒性高危患者中使用脂質體多柔比星和使用合適的心髒保護藥物［如右丙亞胺、受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑製劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）］。

關於心髒保護藥物的8個隨機對照研究發現，除右丙亞胺，其他心髒保護藥物對蒽環類藥物所致心髒毒性都無明顯的保護作用。右丙亞胺可有效預防蒽環類藥物心髒毒性且不影響其療效。2008-2014年，右丙亞胺進入《中國蒽環類藥物心髒毒性防治指南》。

右丙亞胺的使用方法及注意事項如下。①使用時間：首次使用蒽環類藥物應聯合應用右丙亞胺，可以有效預防蒽環類藥物心髒毒性。②使用劑量：右丙亞胺與蒽環類藥物的劑量比為10～20︰1（推薦右丙亞胺︰ADM=20︰1，右丙亞胺︰DNR=20︰1，右丙亞胺︰EPI=10︰1，右丙亞胺︰MIT=50︰1，右丙亞胺︰脂質體多柔比星=10︰1）。③使用方法：用專用溶媒乳酸鈉配置後，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200 ml，快速靜脈輸注，30分鍾內滴完，滴完後即刻給予蒽環類藥物。

心髒毒性的治療：①對症處理；②心衰時應常規聯用3 種藥物——ACEI、ARB 和β受體阻滯劑；③心髒保護劑。