北京大學腫瘤醫院的王潔教授解讀了IMPRESS研究設計，認為該研究具有4大亮點。亮點1，創新性：該研究為首項提示單純的含鉑化療方案是EGFR突變患者TKI失敗後(RECIST標準)的治療策略的Ⅲ期隨機臨床研究。亮點2，代表性：該研究入組患者代表了EGFR突變患者TKI治療及耐藥現實世界中的特點，具有臨床指導意義。亮點3，探索性：研究設計基於複燃(Flare)的臨床現象和腫瘤異質性的特點。亮點4，預示性：為TKI失敗後的精準診斷與治療研究提供思路與機遇。然而，該研究設計也存在四大缺點。第一，入組患者選擇基於影像學進展(Jackman標準)而非臨床進展模式，而影像學進展在臨床實踐中包含多種情況，異質性較大。第二，兩組患者某些基線特征不均衡，吉非替尼聯合化療組患者中腦轉移比例較單純化療組高10%，或可影響生存。第三，兩組患者後續治療不平衡，聯合治療組後續TKI和化療比例較單純化療組低近10%。第四，入組患者未接受二次活檢，影響研究的深度。

IMPRESS和ASPIRATION研究帶來的啟示?

        解放軍總醫院焦順昌：兩項研究討論了TKI耐藥後是否繼續使用TKI治療，應該對研究結果的可靠性、與過去研究的一致性和與臨床實踐的一致性等方麵進行深入探討。廣東省人民醫院周清：IMPRESS研究顯示EGFR-TKI耐藥後繼續使用沒有獲益，而ASPIRATION研究卻顯示有獲益。結果看似矛盾，實則細節一致。兩項研究中繼續TKI治療真正獲益的僅為一部分，我們沒有將獲益人群挑選出來，而是將其“淹沒”在大部分沒有獲益的人群當中。這也正是未來臨床試驗和實踐中需要考慮的問題。

TKI耐藥後化療的選擇(包括對耐藥的判斷、化療的時機和方案的選擇、注意哪些臨床因素)?

        四川大學華西醫院盧鈾：IMPRESS研究證實一線EGFR-TKI治療進展後，應行二線化療;還有研究證實，對於耐藥的患者，尤其是快速進展的患者，後續維持TKI治療效果更差。這些都是臨床治療中需要注意的問題。河南省腫瘤醫院馬智勇：在EGFR-TKI耐藥後化療選擇上，應該注意的有兩方麵，一方麵是考慮患者組織學亞型，另一方麵要考慮患者卡氏體能狀態(KPS)評分。

TKI耐藥分子機製的意義?新的研究如何設計?

        浙江大學醫學院附屬第一醫院周建英：目前TKI獲得性耐藥最常見的機製是T790M突變，另外的耐藥機製中還存在MET基因擴增，此外還包括HGF過表達、HER2基因擴增、PI3K突變等等。對於前兩類耐藥機製開展的研究較多，一些藥物已讓患者得到臨床獲益。浙江省腫瘤醫院陳明：TKI耐藥後的試驗設計的方向包括，探索TKI耐藥的分子機製，區分不同機製相關的患者亞群;總結TKI失敗的臨床亞型，確定不同類型相關的患者亞群;設計針對不同亞群的臨床試驗，尋找和驗證區分患者亞群的標誌物，驗證新的藥物和治療方法。

總結

        廣東省醫學科學院、廣東省人民醫院、廣東省肺癌研究所 楊衿記：關於耐藥的問題，宏觀方麵，IMPRESS研究顯示，在EGFR-TKI耐藥後，繼續行TKI聯合化療是“畫蛇添足”的做法;ASPIRATION研究顯示，繼續TKI的治療為患者帶來3個月的生存獲益。此外，多項回顧性研究提示TKI耐藥後的臨床模式要分為快速進展、緩慢進展及孤立或局部進展。針對3種模式，應分別給予化療、繼續TKI治療和繼續TKI治療+局部治療。微觀方麵，T790M突變和c-MET突變機製是目前相對成熟的分子耐藥機製。宏觀+微觀即可回答現實世界(realworld)的問題。一方麵，從組織學到液體學進行重新組織活檢;另一方麵，對未知的分子機製繼續探索。對快速進展患者可對比化療±抗血管生成藥物的療效;對緩慢進展者開展前瞻性隨機對照試驗;對孤立進展者對比繼續TKI+微創治療與化療±微創治療的療效。