陳潔教授在ENETS年會現場

        作為NEN診治領域最高水平的學術會議，本屆ENETS年會吸引了超過1500名來自腫瘤內科、消化內科、外科、內分泌科、病理科、影像醫學科、核醫學科、護理學等多學科的專家學者，其中中國學者近30名。本屆大會收到摘要214篇，內容涵蓋了基礎研究、流行病學、生物標誌物、病理、內外科、介入及核素治療、病例報道等各個方麵，來自中國的摘要共16篇，數量為曆年之最。為期3天的會議裏，來自各國相關領域的學者們通過大會報告、專題會議、病例討論、壁報展示等多種方式分享了NEN診治領域過去一年的最新進展。

        基礎與轉化研究

        本屆年會的亮點之一是將腫瘤生物學、免疫學與轉化醫學研究放到了一個新的高度。會議第一天上午的4個主題發言，全部集中於腫瘤生物學與轉化醫學研究。來自英國的Swanton教授作了“腫瘤的時空進化”講演，開章明義地指出在過去十幾年裏，雖然有數十種抗腫瘤藥物，尤其是靶向藥物被美國食品和藥物管理局(FDA)批準應用於臨床，但大部分藥物的效果僅僅是獲得了無進展生存(PFS)的延長而非總生存(OS)延長，這些藥物昂貴的費用並不能與其臨床效果匹配。因此，要達到精準醫療的目的，必須要對腫瘤發生發展的生物學進程有更深入的了解，找出推動腫瘤進展的關鍵驅動因素，才能找到腫瘤治療的更好靶點。Swanton教授隨後比較了不同實體腫瘤發展過程中的關鍵驅動基因，可能為神經內分泌腫瘤的研究提供借鑒。英國的Thirlwell教授則從表觀遺傳學的角度介紹了在小腸和胰腺NEN中起重要作用的發生表觀遺傳學改變的驅動基因。以色列的Meirovitz教授從藥物研發的角度介紹了在分子生物學研究基礎上發現的可能成為NEN藥物研發新靶點的基因。美國的Kulke教授介紹了現有NEN治療藥物下，如何尋找對預測患者生存和藥物療效有價值的分子標誌物，達到臨床精準醫療的目的。

        近兩年，腫瘤免疫治療領域的一大突破是發現阻斷程序性死亡蛋白1(PD-1)與其配體(PD-L1)結合可以打破腫瘤細胞對T細胞的免疫逃逸。在此基礎上，多個抗PD-1或PD-L1的靶向藥物在多種實體腫瘤中取得了令人振奮的初步治療效果。以色列的Schachter教授以黑色素瘤、Merkel 細胞癌和小細胞肺癌為例，介紹了抗PD-1/PD-L1藥物對這些腫瘤的治療作用。德國的Grabowski報道了他們對NEN中PD-L1表達的初步研究，發現PD-L1可100%表達於分化差的神經內分泌癌(NEC)，而分化好的神經內分泌瘤(NET)裏表達率也高達50%，提示抗PD-L1免疫治療有可能在NEN的治療中開辟一個新的領域。

        內科治療

        在內科治療方麵，本屆年會集中討論了兩個專題。

        一是NEN的症狀控製，包括各種消化道症狀的處理。需要鑒別是由激素過量分泌導致的症狀，還是腫瘤占位所導致的症狀，或者是腫瘤治療(外科或者藥物治療)所致的消化道並發症，並根據不同原因進行相應處理。此外，會上還討論了血管活性腸肽(VIP)瘤、胰島素瘤、異位促腎上腺皮質激素(ACTH)綜合征以及對生長抑素類似物耐藥的類癌綜合征的處理。

        二是原發灶未明的轉移性NEN的診治，包括病理可以提供的診斷線索、詳細的影像學檢查、必要的外科或者腹腔鏡探查，盡量尋找腫瘤的原發部位。在內科治療方麵對原發灶未明的轉移性NEN，起重要決定作用的是腫瘤的病理分級。

        藥物臨床試驗

        會上發布了兩個前瞻性隨機對照Ⅱ期藥物臨床試驗的結果。

        COOPERATE-2研究：比較依維莫司單藥(10 mg/d)和依維莫司(10 mg/d)聯合長效帕瑞肽(60mg、肌注、每28天)對進展期胰腺NEN的療效，共入組159例患者，單藥組81例，聯合組79例，結果顯示兩組患者的中位PFS和OS無統計學差異。

        CBEZ235Z2401研究：比較PI3K/mTOR雙靶點抑製劑BEZ235(400 mg、bid)和mTOR單靶點抑製劑依維莫司(10 mg/d)對進展期胰腺NEN的療效。試驗計劃入組140例，但由於BEZ235的嚴重不良反應發生率太高而導致試驗提前終止，最終入組62例，每組各31例，結果顯示與依維莫司相比，BEZ235的療效相似，但不良反應過大導致患者難以耐受。

        兩個陰性研究結果再次提示NEN不同信號通路之間的相互作用可能較我們所知道的更為複雜，在臨床試驗的設計上1+1未必能夠取得大於1的效果。

        德國的Pavel教授在大會的最後總結部分回顧了NEN領域目前正在進行的重要臨床試驗，包括長效蘭瑞肽用於進展期肺NET一線治療的Ⅱ期隨機安慰劑對照研究(FLUTE研究)，大劑量長效蘭瑞肽(120 mg、每2周或180 mg、每4周)用於胃腸胰NET治療的單臂Ⅱ期臨床研究，長效蘭瑞肽用於化療或靶向治療穩定後的胰十二指腸NET維持治療的隨機安慰劑對照研究(REMINET研究)，依維莫司用於小腸、肺和不明原發灶NET的Ⅲ期隨機安慰劑對照研究(RADIANT-4研究)，依維莫司、帕瑞肽、依維莫司+帕瑞肽用於肺及胸部NET的LUNA研究，阿昔替尼+長效奧曲肽對比安慰劑+長效奧曲肽用於非胰腺NET的研究，替莫唑胺+卡培他濱對比替莫唑胺用於進展期G1、G2級胰腺NET的Ⅱ期研究(ECOG/ACRIN2211研究)，探索NET序貫治療的Ⅲ期SEQTOR研究(依維莫司與STZ-5FU交叉序貫)以及靶向或者靶向聯合化療用於NEC治療的部分臨床研究。

        指南發布與更新

        ENETS指南自2012年起再無更新，且2012年版ENETS指南隻包括胃腸胰和不明原發灶NEN診治指南。2015年2月，ENETS首次發布了《肺神經內分泌腫瘤診治指南》[原文發表於《腫瘤學年鑒》(Ann Oncol)]，並在此次會議上進行了簡要介紹。此外，ENETS對2012年版的指南進行了更新，更新版指南即將發表於《神經內分泌學》(Neuroendocrinology)雜誌。

        來自中國的聲音

        中國醫生關注NEN領域及ENETS年會的時間不過短短5年，但在5年時間裏，隨著一批致力於NEN診治與研究的同道們的不斷努力，ENETS年會上出現了越來越多來自中國的聲音。

        本屆年會共有中國摘要16篇，數量為曆年之最，從最早期參會時摘要大部分為單中心病例臨床特點分析逐漸演變成進入了NEN研究的多個領域，例如北京協和醫院陳原稼教授團隊對胃腸NEN的蛋白組學研究以及一些熱點基因的突變研究;中國醫學科學院腫瘤醫院蔣力明教授團隊對NEN的影像學研究;複旦大學附屬中山醫院樓文暉教授團隊對NEN肝轉移治療的係列研究;軍事醫學科學院附屬醫院徐建明教授團隊對G3級分化良好的NET的治療研究;中日醫院賈立群教授團隊對胃NEN分型的臨床研究等。

        ENETS近年也開始把目光投向亞太地區，希望能夠與亞太地區的NEN研究者有進一步的合作。今年新一屆ENETS顧問委員會(advisory board)的選舉中新增了數位來自亞太地區的候選人，而筆者本人因過去數年來在NEN領域的不懈努力被ENETS主席Martyn Caplin教授推薦成為來自中國的唯一候選人。

        陳潔教授與ENETS主席Martyn Caplin教授合影

        總結與展望

        縱觀今年的ENETS年會，基礎與轉化研究得到了前所未有的重視，強調了在分子生物學水平對腫瘤演化研究的意義，並借鑒了近年來其他腫瘤領域的研究進展，期望能找到NEN診斷與治療的新靶點與新方法。內科治療方麵，對已有的藥物進行劑量優化(例如生長抑素類似物)、適應證的擴展(從胰腺到胰外，從胃腸到胃腸外)、聯合治療與序貫治療的探索，依然是當前臨床Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的主流。外科治療部分今年缺乏亮點，在手術方式的改進短期內難以出現突破性進展的狀況下，輔助與新輔助治療可能是外科今後值得關注的一個方向。核素診斷與治療一直是ENETS年會上探討的熱點，新型核素的使用、新成像方式的探索以及核素顯像除生長抑素受體外新靶點的尋找與應用等在今年的會議裏都有內容體現。在我國，由於絕大部分醫院不具備進行核素掃描與PRRT治療的條件，致使核素診斷與治療成為中國NEN患者診治的一個短板。最後，令人印象最深刻的是ENETS領導下歐洲各大NEN中心開展的合作，例如已經啟動的歐洲NEN患者登記與數據庫建設，以及目前NEN領域大部分的多中心臨床試驗都是在歐洲各大NEN中心進行等。對於NEN這種相對少見的腫瘤，唯有這樣的合作方式才可能推動整個領域的進步，這是ENETS在該領域一直領先的原因，也是ENETS最值得我們借鑒和學習的地方。