胃腸間質瘤靶向治療及進展

專家簡介：王雅傑，主任醫師，教授，博士生導師，第二軍醫大學附屬長海醫院腫瘤科主任。先後承擔國家自然科學基金、上海市科委的重大醫學項目等研究課題。

胃腸道間質瘤（GIST）於1983 年由Mazur和Clark 等首次提出，直至1998 年Hirota 等（Science1998,279:577） 發現GIST 細胞具有卡哈爾（Cajal）細胞的特性，且KIT 原癌基因獲得性功能突變是GIST 發生的主要原因之後，才開始有針對性地開發GIST 的靶向治療藥物。2001年，Joensuu 等報告了首例晚期GIST 受試者接受分子靶向藥物甲磺酸伊馬替尼（簡稱伊馬替尼）治療有效，2002 年美國食品與藥物管理局（FDA）正式批準伊馬替尼作為GIST 的標準用藥，開創了GIST 的分子靶向治療新時代。

酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療複發轉移/不可切除GIST

伊馬替尼

伊馬替尼是首個被批準用於複發轉移/不可切除GIST治療的TKI藥物，一係列的隨機對照研究結果顯示其臨床獲益率可達84%，中位無進展生存（PFS）期可達24～26個月，中位總生存（OS）期近5 年，而多達25%的患者存活超過9 年（Ther Adv Med Oncol 2014,6:115）,與以往包括化療在內綜合治療的中位29 個月的OS 相比，是晚期GIST 藥物治療的裏程碑式跨越。

舒尼替尼

對於疾病進展或者不能耐受高劑量伊馬替尼的患者，蘋果酸舒尼替尼（簡稱舒尼替尼）與安慰劑對比的Ⅲ期臨床研究顯示，舒尼替尼可顯著提高患者PFS 期，且亞組分析顯示，KIT 外顯子9 突變和野生型患者的效果好於KIT 外顯子11 突變者（Lancet 2006,368:1329）。對於KIT外顯子9突變患者伊馬替尼400 mg/d出現疾病進展時，是應該首選增加伊馬替尼劑量至600～800 mg/d，還是選擇舒尼替尼治療，目前尚無頭對頭的臨床研究，期待今後會有這樣的頭對頭研究以指導KIT外顯子9突變患者的治療。

尼洛替尼

對於伊馬替尼和舒尼替尼均治療失敗的晚期GIST患者，2012年公布的尼洛替尼（nilotinib）的三線治療結果令人失望。尼洛替尼是一種Bcr-Abl、KIT 和PDGFR 酪氨酸激酶抑製劑，作用機製與伊馬替尼相似。在臨床前期及Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗中顯示出其對伊馬替尼耐藥的KIT外顯子11和13或17的雙重突變有效，且其藥代動力學也顯示出比伊馬替尼更優的特性。但在一項入組了248例對於伊馬替尼和舒尼替尼均治療失敗的晚期GIST 患者的Ⅲ期臨床研究（ENESTg3）中，並未顯示出尼洛替尼比最佳支持組有更長的患者生存。接下來作為一線的Ⅲ期臨床研究（ENESTgl）也未能得到預期結果，因而尼洛替尼沒有獲批準GIST的適應證（Ann Oncol2012,23:1680）。

瑞格非尼（regorafenib）

瑞格非尼為多靶點激酶抑製劑，能夠阻斷促進腫瘤生長的多種酶，其作用機製包括抗腫瘤血管生成、直接抑製腫瘤細胞增殖及腫瘤微環境調節，其作為三線靶向治療藥物，可顯著延長伊馬替尼和舒尼替尼均治療失敗的晚期GIST患者的PFS期並顯著改善OS。2013年，美國食品與藥物管理局（FDA）已批準瑞格非尼用於複發轉移/不可切除GIST的三線治療。

普納替尼（ponatinib）

口服TKI 普納替尼（ponatinib）在一項治療至少一種TKI治療失敗後轉移/無法切除的GIST患者的Ⅱ期臨床研究中顯示出很好的療效。我們期待更多的Ⅲ期研究結果對此加以驗證。

非TKI 治療複發轉移/不可切除GIST

在TKI 基礎上聯合其它信號通路的抑製劑，是TKI 治療耐藥或逆轉TKI 耐藥的策略。Pl3K/AKT/mTOR 是受體絡氨酸激酶作用點的下遊重要的信號通路。在野生型GIST 中，mTOR激活比例可高達73.9%，遠高於KIT 突變者的38.4%，因此，mTOR 通路激活可能是野生型GIST 耐藥的機製之一。mTOR抑製劑依維莫司（everolimus）聯合伊馬替尼治療伊馬替尼治療後進展，或伊馬替尼、舒尼替尼治療均進展的二線和三線的Ⅱ期臨床研究顯示，服用依維莫司2.5mg/d 聯合伊馬替尼600 mg/d，觀察終點為4個月的PFS率，結果表明，作為二線和三線治療，兩組患者4個月PFS率分別為17% 和37%；中位PFS期分別為1.9個月和3.5個月，中位OS期分別為14.9個月和10.7個月，有進一步探索的價值。

伊馬替尼在GIST 輔助治療的研究進展

ACOSOG Z9001 研究奠定了伊馬替尼在腫瘤直徑＞3 cm 患者中的輔助治療地位。與安慰劑組相比，術後給予1年的400 mg/d伊馬替尼治療可使術後1年的複發風險降低65%，5年的複發風險降低40%。然而，由於安慰劑組複發後可接受伊馬替尼的治療，致使兩組間的OS 相似。接下來的SSGXVIII研究則比較了術後高危患者接受1 年和3 年伊馬替尼治療的結果。研究顯示，1年治療和3年治療的3年無複發生存率分別為86.6%和60.1%；5 年無複發生存率分別為65.6%和47.9%，均有顯著的統計學差異。然而，通過解析上述結果我們仍然可以看到，即便接受3年的伊馬替尼治療輔助治療，高危組仍有近35%患者出現疾病複發，提示繼續延長治療可能會帶來更好的疾病控製。為此，一項非隨機、開放、多中心的PERSIST-5 Ⅱ期研究，將≥2 cm原發GIST（任何部位）且核分裂像≥5/50高倍視野（HPF）或≥5 cm原發非胃GIST的術後患者，給予5 年伊馬替尼輔助治療，以分析其PFS和OS。該研究已於2010年啟動，期待其結果的公布。

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