TKI年代的難治性胃腸間質瘤治療

專家簡介：詹文華教授，主任醫師，博士生導師，中山大學附屬第一醫院前院長和胃腸外科首席專家，中華醫學會外科分會胃腸外科學組前組長。

過去對於複發轉移的難治性胃腸間質瘤（GIST）的推薦治療是二線或三線靶向治療、參加臨床試驗治療、最佳支持療法等3種。由於病例較少，目前有關難治性GIST 患者的處理和治療尚缺乏隨機對照研究證據，故處理意見尚未達成共識。

難治性GIST主要是指GIST廣泛腹腔內複發、轉移和播散，其特征是不少患者接受過多次手術，單個或多個酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療耐藥比較常見，部分患者腹膜和大網膜有大量大小不等轉移結節產生大量腹水，瘤體液化出血比較常見，體能行為狀態相對較佳，患者帶瘤生存期相對較長。廣義的難治性GIST 還包括生長在胃腸道特殊部位如十二指腸、直腸下段和食管等部位的初發間質瘤，這些部位的間質瘤可能需要進行胰十二指腸切除、腹會陰切除手術後結腸造口及開胸等創傷性較大或可能造成患者重要生理功能缺失等的手術，因此這些間質瘤即使在初診階段，仍被視為難治性間質瘤。

曆史上，在GIST 被誤稱為“ 平滑肌肉瘤”的靶向治療前的年代，手術是唯一治療手段，部分患者可獲得一定療效。我院1978年收治1例胃巨大“平滑肌肉瘤”男性患者，該患者在40 歲時首次接受根治性肉瘤切除術，在此後的17年間接受8次手術，分別切除肝、腹腔和腹壁複發性腫物，在1995年的最後一次手術時隻能施行腹部開、關手術，術後次年死於腫瘤複發。2006年，我們對原手術切除標本進行了免疫組化檢測，結果顯示CD117陽性，診斷修正為胃GIST多次複發轉移。本例治療經曆提示，手術治療複發性GIST 在部分患者可能獲得較長的生存獲益。本世紀初，GIST進入靶向治療年代，複發性GIST治療策略調整為以靶向治療為主，手術治療退居為次要地位。

基因分型是難治性GIST 不可或缺的檢查，應該常規進行。除非耐藥或不耐受，否則維持TKI 治療仍是基本的治療，有些病例在巨大瘤荷時接受TKI 治療似乎無明顯獲益，當絕大部分瘤荷被切除後，TKI 治療可獲得一定時期的低瘤荷狀態，生活質量也有所改善。

當難治性GIST 患者有明顯瘤荷存在時，是否選擇手術治療要視患者的具體情況而定，以下是考慮手術治療的指征：①患者腫瘤引起的不適症狀明顯；②腫瘤致胃腸、膽道或尿路梗阻；③腫瘤潰破導致消化道或腹腔出血；④瘤體液化腔與消化道相通成瘺特別有明顯的感染征象；⑤瘤體破裂導致消化道穿孔；⑥腫瘤自發性破裂；⑦大量腹水，體能行為狀態欠佳。當患者的出血量大或出現穿孔性彌漫性腹膜炎時需要緊急手術。對於無上述情況的患者，可不積極主動進行手術幹預。

此外，患者的體能行為狀態是施行手術的重要指標，當患者體能行為狀態為Karnofsky 評分≥ 60% 或ECOG 評分≤ 2時，手術治療的安全性較高。

難治性GIST手術一般比較複雜，由於往往有兩次或以上的手術病史，因此必須充分估計手術的風險和可能出現的並發症，術前要特別注意履行知情同意工作。術前通過多學科評估，了解手術否能切除主要病灶、是否涉及髒器切除及重建、腫瘤是否侵犯大血管。術前備血不少於2000 ml，如果患者的手術與腎髒關係密切者，手術前應行分腎功能檢查，供選擇單腎切除指征時參考。必要時術前放置單側或雙側輸尿管支架。

手術的關鍵是主要瘤灶的切除，R0切除的可能性較小，R1或R2切除比較可行，手術盡量移除肉眼所見的病灶，明顯的大網膜轉移患者往往有大量腹水，需一並切除大網膜。腸係膜上動靜脈、髂血管受侵犯時，不宜強行剝離血管，可在血管周圍組織留置少許腫瘤組織，確有必要切除時，可與血管外科或器官移植科合作完成手術。

對於十二指腸、直腸下段和食管等特殊部位的間質瘤，原則上盡量在開始關鍵性治療之前獲取活檢組織，進行病理學診斷。低位直腸間質瘤可經肛門在腔內超聲引導下或直接穿刺活檢，其陽性率極高。十二指腸間質瘤如有瘤體黏膜麵潰瘍或有消化道出血病史患者，內鏡（胃鏡或十二指腸鏡）活檢也往往可獲得陽性結果，否則隻能通過內鏡細針穿刺取得活檢組織或細胞，建議由經驗豐富的內鏡超聲醫生施行。

當這些特殊部位的間質瘤組織學診斷成立，如果瘤體過大，可考慮術前行伊馬替尼輔助治療，待瘤體縮小後行手術切除，也可降低手術造成瘤體破裂的風險。十二指腸間質瘤切除有3種手術方式可供選擇：其一是局部切除，適用於瘤體與腸壁相連範圍較小的患者；其二是十二指腸節段切除吻合手術，適用於十二指腸橫部或空腸起始段的間質瘤患者，也需要注意避免吻合口狹窄；其三是不能采用上述兩種手術方式時，可考慮胰頭十二指腸切除術。由於十二指腸間質瘤不易引起胰膽管梗阻，此類患者的胰膽管往往擴張不明顯，胰腺組織也比較軟脆，術後胰腸或胰胃吻合口瘺發生率較高，為降低瘺的發生率，要求胰腺待吻合的斷端遊離得當，吻合牢靠，並將胃管插至胰腸吻合口附近的腸腔內，位於胃腔的胃管節段應加剪側孔，以便術後胃液、胰液、膽汁和腸液得到充分的引流。

液化巨塊型GIST有時與消化道特別是胃壁貼近時，可采用內鏡下行瘤囊胃內瘺成形術，原理與內鏡下胰腺假性囊腫治療相似，使過於巨大的囊性瘤體縮小，減輕壓迫症狀。我們有1例患者在穿刺成功後短期內上腹飽脹症狀明顯改善。對於貼近腹壁的巨大囊性瘤體，是否可在超聲引導下穿刺置管外引流值得探討。

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