2014NCCN胃腸間質瘤診治規範解讀

美國國立綜合癌症網絡（NCCN）發布的指南代表當今國際上較為先進的理念與策略，是一些國家治療腫瘤的參考依據。2010 年，中國臨床腫瘤學會（CSCO）成立胃腸間質瘤專家委員會，訂立了我國的GIST 診治共識，首次編寫GIST中國共識（2011版），以後每年更新１ 次。筆者在此淺談2014 版NCCN 指南中GIST新共識推薦，以及與前版和我國專家共識的對比、主要的更新和存在的爭議。

病情評估和輔助檢查

所有GIST患者在開始治療前，必須由經驗豐富的肉瘤專家組成多學科團隊進行評估，在評估其風險後再采取相應的治療策略。新版NCCN 指南強調，僅依據腫瘤大小和核分裂像這兩項病理性特征來預測GIST 的生物學行為（惡性潛能）還是非常困難和不足的，要求把腫瘤發生部位也作為風險評估的一項指標。新版NCCN 指南認為，多數胃GIST 生物學行為較好，生長相對緩慢，且2 cm 以下的胃GIST 多為良性；而小腸GIST 生物學行為更有侵襲性，結直腸GIST多發生在直腸，同樣具有侵襲性生物學行為，即使腫瘤＜2 cm，也容易發生複發和轉移。

盡管C-KIT和PDGFRA基因某些突變特征同腫瘤的表型相關，但C-KIT和PDGFRA基因突變與GIST 的生物學行為並沒有明顯的相關性。C-KIT基因突變既發生於高度惡性的GIST，也可見於＜2 cm相對良性的胃GIST。同樣，PDGFRA 基因突變也不能預測GIST的生物學行為。

輔助檢查包括盆腹腔增強CT 和（或）MRI、胸部影像檢查、內鏡超聲，是否行內鏡檢查可根據臨床指征和外科需要。之前的NCCN 指南認為，基因檢測不是GIST診斷的必要步驟，僅在考慮需要術後靶向治療或術前新輔助治療時才檢測是否有C-KIT 和PDGFRA 基因突變，以達到排除原發耐藥患者，並指導藥物劑量的選擇。而新版NCCN指南強烈推薦在治療前進行C-KIT和PDGFRA基因突變的檢測，對於缺乏C-KIT 和PDGFRA 基因突變的野生型患者，應給予進一步的檢查，如免疫組化染色檢測有無琥珀酸脫氫酶（SDH）B 蛋白表達，和SDH 基因功能缺失性突變檢測。隨著相關研究成果的發布，近來更傾向於用SDH 缺陷型GIST 取代野生型GIST。對於一些CD117染色和C-KIT/PDGFRA基因突變檢測難以確診的GIST，DOG1免疫染色有助於診斷。

腫瘤活檢

對於多數可以完整切除的原發性GIST，手術前不推薦行常規活檢或穿刺。但如果需要術前給予靶向治療，則要求有病理學診斷並推薦基因檢測。至於活檢方式，NCCN指南依據GIST為質軟易脆腫瘤而始終推薦首選超聲內鏡下細針抽吸法活檢（EUS-FNA）。不過，EUS-FNA獲得的組織盡管足夠進行HE和免疫組化染色，但可能難以滿足基因檢測的要求。國內專家共識指出，直腸中下段GIST可經直腸壁進行粗針穿刺活檢，陽性率極高，且收獲組織足夠進行基因檢測。經皮穿刺有針道種植和腫瘤破潰導致腹腔播散的風險，僅適用於可疑轉移的GIST。

GIST 的外科治療局限性

GIST 的外科治療

NCCN指南對GIST 的手術原則歸納得簡明扼要，就是設法確保腫瘤完整切除和切緣陰性。以往通常認為，＜2cm 的胃GIST 良性多見，可以不必處理，僅嚴密隨訪即可。新版指南則強調經活檢（推薦細針穿刺）證實＜2 cm 的胃GIST如在超聲內鏡下表現為高危征象（腫瘤邊緣不規則、內部回聲不均勻、壞死、局部囊性或實性回聲），則應考慮手術切除，術後3~5年內每3~6個月進行盆腹腔增強CT和（或）MRl掃描隨訪，以後每年隨訪。沒有上述超聲內鏡高危征象的GIST，可間隔6~12 個月複查超聲內鏡，暫不手術。

原發可切除的GIST 外科治療

我國專家共識建議，至少每隔3個月行1次CT檢查，以了解治療情況。NCCN指南提出，在連續兩次CT 檢查發現腫瘤不再回縮時，即表示治療達到最大效應，為手術的最佳時機；但同時亦指出，並非所有患者都需要等待至治療最大效應時再接受手術。外科醫生的判斷很重要，在預計腫瘤可以完整切除，同時又不影響髒器功能的情況下即可行手術治療，因為一味地推遲手術時間，部分患者有可能在兩次CT 評價期間發生耐藥而導致腫瘤進展。

NCCN 指南推薦，GIST 的腹腔鏡手術應在有經驗的中心進行，並根據腫瘤的生長部位選擇合適的病例，如生長在胃大彎或前壁的腫瘤，空腸或回腸GIST。我國專家共識也不再以腫瘤大小作為腹腔鏡手術的適應證，認為腫瘤發生部位對於是否選擇腹腔鏡手術最為重要，胃體大彎側GIST最適合用腹腔鏡切除，而賁門部、胃體小彎後壁和胃竇部GIST則相對不宜用腹腔鏡切除。

不可切除或轉移性GIST 的外科治療

伊馬替尼靶向治療是不可切除或轉移性GIST的首選治療。近年來，對於外科手術在晚期GIST治療中的作用進行了重新評價。國內外報告均顯示在靶向藥物治療的前提下，腫瘤控製良好或局限性進展的患者接受手術治療安全性和術後中遠期療效較好，而廣泛性進展的患者未能從手術中獲益。因此，NCCN指南和我國專家共識均建議篩選晚期患者接受手術幹預。

新版NCCN指南指出，如下情形適合手術治療。①新出現的伊馬替尼耐藥局部病灶，可以外科手術切除的耐藥病灶。②經過伊馬替尼靶向治療後，獲得顯著療效，經評估有切除可能的局部晚期腫瘤或不可手術切除GIST。但這部分患者常為不完整切除，並且有較高的術後並發症發生率，因此局部進展GIST患者不論接受手術、射頻消融、栓塞或姑息性放療（僅針對罕見的骨轉移患者）後，均應接受原劑量的伊馬替尼治療。有關患者術前何時停藥合適，新版NCCN指南強調術前停藥即可，患者術後隻要身體條件允許，可以立即重新開始伊馬替尼治療。如果接受其他酪氨酸激酶抑製劑（TKI）如舒尼替尼、regorafenib治療，至少需要停藥1周後，才能接受手術，術後重新接受治療的時間也相對更為保守，需要臨床判斷患者已經完全康複後，才能再次接受治療。

GIST 靶向治療

伊馬替尼靶向治療

伊馬替尼是轉移、複發或不可切除GIST的一線治療藥。EORTC62005 和S0033/CALGB150105研究發現，轉移或不可切除GIST接受400 mg/d和800 mg/d伊馬替尼治療，有效率和總生存（OS）率相似，但劑量高者副反應大。因此，一般主張初始推薦劑量為400 mg/d，而C-KIT外顯子９突變患者，有國外學者主張伊馬替尼的初始治療劑量應為800 mg/d。鑒於在國內臨床實踐中，多數患者無法耐受伊馬替尼800mg/d，因此對於C-KIT 外顯子９ 突變的我國GIST 患者，初始治療時可以給予伊馬替尼600mg/d。

伊馬替尼術前治療

手術為可切除GIST的首選治療方式，但對於手術風險大、可能出現手術並發症者，推薦術前給予伊馬替尼治療。術前治療可以使得腫瘤縮小，降低手術風險。通常給予的伊馬替尼劑量為400 mg/d，C-KIT 外顯子9 突變患者，劑量為600 mg/d。由於有些患者可能短時間內可能迅速發展為不可切除，所以嚴密監測至關重要。開始術前治療時需要CT 或MRI 進行基線評估，2~3個月評估1次，術前治療持續時間目前尚不清楚，一般認為最好持續到患者獲得最大療效，即兩次CT評估腫瘤不再縮小為止，通常時間認為是6~12個月左右。當然，若發生出血或有症狀時，需要手術提前介入。

多項臨床研究的結果證實術前伊馬替尼治療的安全性和療效，不過，在所有術前接受伊馬替尼治療後，獲得腫瘤切除的患者中，隨後接受2年伊馬替尼術後治療，生存獲益並不明顯。因此對於可切除、局部晚期或複發GIST是否需要術前伊馬替尼治療，需要個體化評估。

伊馬替尼輔助治療

85%GIST 患者可以首次完全切除原發腫瘤，然而，即使完全手術切除，50%患者術後可能出現複發或轉移，5 年OS 率約為50%。高危GIST術後中位複發時間為2年左右。

目前推薦將具有中高危複發風險的患者作為輔助治療的適宜人群。在不同基因突變類型患者中，輔助治療的獲益存在差異。C-KIT外顯子11突變與PDGFRA非D842V突變患者可以從輔助治療中獲益；對C-KIT外顯子9突變患者建議直接給予600 mg/d 劑量治療，而野生型GIST能否從輔助治療中獲益有待進一步研究；而PDGFRA D842V突變GIST患者未能從輔助治療中獲益。

2012版NCCN共識中建議高危患者的術後輔助治療時間為3 年，但3 年後最佳的治療持續時間，目前還不清楚。新版NCCN指南推薦，對於接受TKI治療的GIST患者，隻要其臨床獲益（有效或者SD）就應一直持續治療。同時指出，若TKI治療能夠改善GIST 患者症狀，TKI 終生治療可以作為患者最佳支持治療的關鍵組成部分。而如果因醫療需要短暫中斷靶向治療1～2周，不會對患者疾病控製或其他後果造成不良影響。

伊馬替尼耐藥後治療

接受伊馬替尼標準劑量治療後，出現疾病進展的GIST患者（局部進展或廣泛轉移但行為狀況良好），可以將伊馬替尼劑量加至800 mg/d，或者轉為舒尼替尼治療。S0033/CALGB150105研究發現，400 mg/d劑量下出現疾病進展，提高劑量至800 mg/d，約33%患者仍可獲得疾病緩解。由於大部分局部進展的GIST患者伊馬替尼加量不能得到有效控製，通常建議接受二線舒尼替尼治療。Regorafenib是伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗後的三線治療。而三線regorafenib 治療不再獲益後，指南推薦，索拉非尼、達沙替尼或尼洛替尼可作為患者的治療選擇，不過證據支持有限。

目前所有的靶向治療藥物治療對患者均沒有效果後，重新開始可耐受且原來有效的靶向藥物治療，患者症狀可能獲得緩解。最近一項隨機研究證實，伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗後的GIST患者，重新開始伊馬替尼治療，PFS率和疾病控製率（DCR）顯著提高。但由於耐藥病灶的持續進展，患者生存獲益持續時間較短。在上述可供選擇的靶向治療均失敗後，如果有合適的臨床試驗，建議患者進入臨床試驗。