雖然兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)治愈率超過85%，但需要減輕可能影響患兒生活質量的治療毒性，包括由長春新堿引起的周圍神經病。
意義 雖然兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)治愈率超過85%，但需要減輕可能影響患兒生活質量的治療毒性，包括由長春新堿引起的周圍神經病。
目的 在ALL兒童中，確定與長春新堿所致周圍神經病發生及嚴重度相關的遺傳種係變異體。
設計、場所、和參與者 在兩項采用36～39劑長春新堿對兒童ALL進行治療的前瞻性臨床試驗中，對患兒進行全基因組關聯研究。對有可供分析DNA樣本的321例患兒進行全基因組單核苷酸多態性(SNP)分析以及長春新堿所致的周圍神經病進行評估：222例患兒(平均年齡為6.0歲，範圍為0.1～18.8歲)是聖朱迪兒童研究醫院計劃總ⅩⅢB研究於1994-1998年期間納入的，對毒性的隨訪截至2001年1月;99例患兒(平均年齡為11.4歲，範圍為3.0～23.8歲)是兒童腫瘤學組(COG)計劃AALL0433研究於2007-2010年期間納入的，對毒性的隨訪截至2011年5月。采用人白血病細胞和誘導的多能幹細胞神經元，來評估CEP72的較低表達對長春新堿敏感性的影響。
暴露長春新堿的治療劑量為1.5mg/m2或者2.0mg/m2。
主要轉歸和檢測指標 采用美國國立癌症研究所的標準，在門診對長春新堿所致的周圍神經病進行評估，將其前瞻性地分為輕度(1級)、中度(2級)、嚴重/致殘(3級)或危及生命(4級)。
結果 維持治療期間，長春新堿所致的2～4級周圍神經病在聖朱迪隊列患兒中的發生率為28.8%(64/222例)，在COG隊列中為22.2%(22/99例)。一個位於CEP72基因啟動子區域的SNP與長春新堿所致周圍神經病顯著相關(薈萃分析的P值為6.3×10-9)，這個SNP編碼參與微管形成的中心體蛋白。該SNP有1個次要等位基因的頻率為37%(235/642個)，321例患兒中有50例(16%，95%CI為11.6%～19.5%)的危險等位基因為純合子(位於rs924607的TT)。在50例攜帶高危的CEP72基因型(位於rs924607的TT)患兒中，有28例(56%，95%CI為41.2%～70.0%)至少出現1次2～4級神經病，發生率高於攜帶CEP72CC或CT基因型者[58/271例(21.4%，95%CI為16.9%～26.7%)，P=2.4×10-6)。與攜帶CC或CT基因型的患兒相比，攜帶TT純合子者的神經病較嚴重[泊鬆回歸分析結果為2.4倍(P<0.0001)，基於神經病變平均等級的結果為2.7倍，分別為0.45(95%CI為0.3～0.6)對1.23(95%CI為0.74～1.72)，t檢驗的P值為0.004]。人神經元和白血病細胞CEP72表達減少，可增加這些細胞對長春新堿的敏感性。
結論和相關性這項兒童ALL的初步研究顯示，CEP72啟動子區域的1個遺傳基因多態性與長春新堿相關周圍神經病發生危險及嚴重度增加相關。如果該結果在其他人群中得到重複，可為這一廣泛使用的抗癌處方藥物提供較安全給藥的依據。
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