甲狀腺髓樣癌的靶向治療

作者:複旦大學附屬腫瘤醫院郭曄 期刊:2015年-04月(52期)

【專家簡介】郭曄,副主任醫師,副教授,擅長頭頸部腫瘤、淋巴瘤、軟組織瘤的化療,科研方向為惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤的化療。

概述

RET原癌基因的生殖細胞突變是遺傳性疾病所致MTC的關鍵發病機製,即便是散發型MTC,50%的患者也具有體細胞突變。與分化型甲狀腺癌的染色體易位不同,點突變是MTC中RET突變的最常見形式。兩個最常見的突變位點分別位於外顯子634 和918,前者發生於85%的MEN2a 型,而後者發生與95%的MEN2b 型和80%的散發型MTC。即便對於沒有RET突變的MTC,由於其他因素(如EGFR)導致的RET信號傳導通路的激活也可能是腫瘤發生發展的重要因素。此外,RET 可以激活下遊的RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT 及JAK/STAT這3 條腫瘤生長的重要信號傳導通路,因此RET 成為MTC 潛在的治療靶點得到了廣泛的關注。

雖然外科手術能夠治愈80% 的MTC,但仍有50%的患者今後會出現區域淋巴結的複發,另外有15%的患者會出現遠處轉移。與分化型甲狀腺癌不同,MTC 細胞並不攝取碘,因此無法接受放射性碘治療。以往,細胞毒藥物是治療晚期MTC的主要手段,常用的藥物包括多柔比星、氮烯咪胺和卡培他濱。但MTC 並不是一種對於化療敏感的腫瘤,因此上述藥物的腫瘤緩解率有限,即便個別患者有效但緩解率往往很短。所以,針對這部分患者,臨床迫切需要高效低毒的抗腫瘤藥物。

MTC的主要靶向治療藥物

凡他尼布

凡他尼布(vandetanib,ZD6474)是一個抑製RET、血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)和表皮生長因子受體(EGFR)的多靶點小分子酪氨酸激酶抑製劑。臨床前研究證實凡他尼布對野生型和突變型RET 均有很強的抑製作用。在隨後的一項Ⅱ期臨床研究中,Wells等采用凡他尼布單藥(300 mg/天)治療了30例晚期遺傳性MTC患者,腫瘤緩解率達到20%。此外,53%的患者治療後腫瘤穩定超過半年,中位無進展生存(PFS)期為27.9個月。

基於這項研究的結果,一項名為“ZETA”的全球多中心隨機對照研究隨後開展,旨在比較遺傳型或散發型MTC患者接受凡他尼布與安慰劑的療效。該研究共入組了331 例晚期MTC 患者,以2:1 隨機的方式給予凡他尼布(300 mg/天)或安慰劑的治療,並且規定血清降鈣素必須高於500 pg/ml的患者才能入組,從而排除疾病相對惰性的患者。基於Ⅱ期臨床研究的結果,接受安慰劑治療的患者允許在疾病進展後接受凡他尼布的治療,因此該研究的主要終點設為PFS。結果顯示,凡他尼布組獲得了明顯高於安慰劑組的腫瘤緩解率(45%對13%,P <0.001),而安慰劑組的腫瘤緩解是在後續交叉至凡他尼布組後獲得的。

此外,凡他尼布組血清降鈣素和癌胚抗原(CEA)水平下降超過50%的比例分別為69%和52%,也顯著高於安慰劑組。在主要研究終點方麵,凡他尼布組中位PFS仍未達到(推測約為30 個月),顯著優於安慰劑組的19.3 個月[風險比(HR)=0.46,P <0.001]。

在亞組分析方麵,並沒有發現哪些亞組患者無法從凡他尼布的治療中獲益。在RET突變檢測方麵,該研究既需要檢測最常見的M918T突變,也需要檢測6 個最常發生突變的外顯子(10、11、13、14、15 和16),41%的入組患者由於腫瘤樣本的欠缺被認定為RET突變未知。

有趣的是,RET 突變患者的PFS 獲益(HR=0.45)與突變未知患者的類似(HR=0.49)。在M918T 突變方麵,具有該突變患者的腫瘤緩解率(54.5%)似乎高於未突變患者(30.9%)和突變未知患者(33.3%),由此推測RET通路可能被其他因子所激活,當然也不能排除未突變患者的療效是因凡他尼布抑製了VEGFR 和EGFR 所致。在安全性方麵,凡他尼布最常見的毒性包括腹瀉、皮疹、惡心、高血壓和疲勞,但3/4 級毒性中僅有腹瀉的發生率超過10%(11%),僅有12%的患者因毒副反應停藥。需要引起注意的是,凡他尼布具有引起心電圖Q-T 間期延長的反應,因此有必要在治療中定期檢測心電圖和電解質的變化。基於這項研究的結果,美國FDA 於2011 年4 月批準了凡他尼布治療晚期MTC的適應證。

卡博替尼

卡博替尼(cabozantinib,XL-184)是一個近年來備受矚目的小分子酪氨酸激酶抑製劑,其同時抑製RET、VEGFR-2 和MET。對於MTC,MET 及其配體肝細胞生長因子(HGF)也被證實與MTC 的發病因素有關。此外,研究發現MET 也參與了VEGF 表達的上調,因此同時抑製RET、VEGFR-2 和MET 可能會產生協同效應。

首先在一項Ⅰ期臨床研究中,卡博替尼的最大耐受劑量被確定為175 mg/天。在入組的37例MTC患者中,29%獲得了腫瘤緩解,41%的患者治療後疾病穩定超過6個月。

圖甲狀腺癌分子靶向治療可能靶點(RTK:受體酪氨酸激酶)

鑒於這項Ⅰ期臨床研究的突出療效,一項名為“EXAM”的全球多中心隨機對照研究隨後開展。該研究入組了330例晚期MTC患者,以2:1隨機的方式接受卡博替尼(140 mg/天)或安慰劑的治療,並且不允許進行後續治療組交叉。初步結果顯示,卡博替尼組的腫瘤緩解率為28%,血清降鈣素下降超過50%的比例分別為45%。在主要研究終點方麵,卡博替尼組的中位PFS期顯著優於安慰劑組(11.2個月對4.0個月,HR=0.28,P <0.0001)。與凡他尼布的研究類似,亞組分析顯示所有亞組患者均能從卡博替尼的治療中獲益,包括RET 突變陰性和未知的患者。常見的3/4級毒性包括腹瀉(16%)、手足綜合征(13%)、疲勞(9%)、高血壓(8%),總體上患者對治療的耐受性良好。

雖然從中位PFS來比較,卡博替尼的數據表麵上“遜色”於凡他尼布,但似乎“EXAM”研究中的入組患者具有更多的不良預後因素。例如,要求患者必須在入組前14 個月內具有符合RECIST標準的腫瘤進展,大約20%的患者在入組前已經接受過酪氨酸激酶抑製劑的治療,50%的患者具有骨轉移等。此外,該項研究的意義在於,由於不允許後續治療交叉,能夠進行客觀的總生存(OS)的比較,當然也不排除凡他尼布上市後對這一研究終點的影響。基於這項研究的結果,美國FDA於2012年11月批準了卡博替尼治療晚期MTC的適應證。

在2013年的ASCO會議上,EXAM研究更新報道了療效與RET基因突變的數據。對於存在RET突變的患者,卡博替尼組的中位PFS期顯著優於安慰劑組(60 周對20 周,HR=0.23,P <0.0001);與此相反,卡博替尼在缺乏RET突變患者中的優勢並不明顯(25 周對23 周,P =0.21)。目前,在使用凡他尼布或卡博替尼前是否需要常規檢測RET突變還存在爭議,美國FDA並沒有相關要求,而歐洲EMA在批準藥物上市同時也指出RET基因突變狀態陰性或未知的患者可能獲益有限。但好在這兩種藥物均具有抗VEGFR的作用,而後者也被證明是MTC的有效作用靶點。

小結

綜上所述,由於RET基因在MTC驅動作用的研究發現以及一係列的藥物開發,MTC 的靶向治療已經成為晚期MTC的標準治療。後續的研究包括闡明可靠的療效預測因子,特定治療靶點的優化組合以及克服特定基因突變導致的腫瘤耐藥。