131I難治性分化型甲狀腺癌靶向治療進展

【專家簡介】 陳立波，副主任醫師，副教授，碩士生導師。核醫學科、核醫學研究室副主任。中國臨床腫瘤學會(CSCO)甲狀腺癌專家 委員會副主任委員。

近年來，伴隨甲狀腺癌分子病理學的研究進展，一係列針對DTC 複發、轉移、失分化、血管生成等信號通路上多種激酶(靶點)的抑製劑在治療進展性RR-DTC 中取得了不錯的效果，且接受治療的患者對藥物表現出良好的耐受性。諸多臨床試驗和薈萃分析的結果讓我們看到了治療RR-DTC 的曙光，並一度成為該領域的關注焦點。本文將從臨床角度對RR-DTC 分子靶向治療最新的主要研究成果進行綜述。

索拉非尼

一項針對索拉非尼治療甲狀腺癌的薈萃分析在總結了7 項Ⅱ期臨床研究結果後發現，共計219 例患者中21%為PR，60%為SD，20%為PD，平均無進展生存(PFS)期達18 個月。索拉非尼也是RR-DTC 分子靶向治療領域內第一個完成全球多中心隨機對照Ⅲ 期臨床試驗(DECISION 研究)的藥物。研究發現，與安慰劑相比，索拉非尼可延長PFS 期多達5 個月，顯著改善患者生存。這一結果提示，作為一種新的治療選擇，索拉非尼在局部晚期和轉移性RR-DTC 的治療中具有良好的應用潛力。美國食品藥品管理局(FDA)於2013 年11 月22 日增加了該藥物的適應證，批準其用於治療進展期RR-DTC。隨後，歐洲藥品管理局(EMA)(2014 年5 月23 日)、日本(2014 年6 月20 日)也相繼批準該藥物用於晚期或轉移性進展期RR-DTC這一新的適應證。

在劑量選擇上，大多數臨床試驗采用每天2 次、每次400 mg 口服的用法。針對國外研究者發現藥物副作用發生率高並根據副作用嚴重程度進行劑量調整的相關報道，我們率先發表了應用低劑量(每天2 次、每次200 mg)索拉非尼治療RR-DTC 的研究結果。研究發現該方法也獲得了良好的療效，且副作用相對較輕，有助於提高患者的依從性並降低醫療費用。同時，研究還證實了在接受索拉非尼治療的RR-DTC 患者中血清甲狀腺球蛋白(Tg)水平的變化和既往實體瘤療效評價標準(RECIST)評價結果的相關性，提出根據Tg 水平進行療效評價的可能性，為甲狀腺癌分子靶向治療的療效評價提供了新的手段。

索拉非尼常見不良反應包括手足綜合征、腹瀉、皮疹、疲乏、體重減輕、高血壓、食欲減退等，通常發生在治療早期。如果患者度過了治療初期最容易發生不良反應的前8~12 周，其維持治療就相對容易得多。治療過程中需要對副作用進行客觀評價和適當處理。對1~2 級副作用可予對症處理，但對3~4 級副作用則需要密切觀察，必要時可減量服用或暫停服用。

針對索拉非尼治療失敗，最近《臨床內分泌與代謝雜誌》(J ClinEndocrinol Metab)發表了有關補救治療的初步研究結果。研究者將64 例患者分為兩組，其中35 例隻接受索拉非尼治療，25 例接受索拉非尼和索拉非尼治療失敗後的其他補救治療，後者包括舒尼替尼(4 例)、帕唑帕尼(3例)、卡博替尼(4 例)、樂伐替尼(3 例)和維羅非尼(4 例)。64 例患者的平均總生存(OS)期為37 個月，接受補救治療組和隻接受索拉非尼治療組的平均OS 期分別為58 個月和28 個月(P =0.013)，平均PFS 期分別為7.4 個月和11.4 個月。結果表明，盡管機製相近，索拉非尼治療失敗的患者依然可以嚐試接受其他補救治療。

帕唑帕尼(Pazopanib)

由美國國立癌症研究所(NCI)資助的一項帕唑帕尼單藥多中心Ⅱ期臨床試驗發現，37例DTC 患者中濾泡狀癌(FTC)的治療反應率最高(73%)，其次為嗜酸細胞性腫瘤(HTC)(45%)和乳頭狀癌(PTC)(33%)。1 年的PFS率和OS 率分別為47%和81%。其中，12 例患者因轉氨酶升高、高血壓、蛋白尿、咳嗽或腹痛等需要藥物減量至每天600 mg，4 例患者因口腔黏膜炎、出血、口腔疼痛、惡心或結腸炎症減至每天400 mg，2 例患者因為嚴重的出血事件而停藥。

然而，一項針對未分化甲狀腺癌(ATC)患者的Ⅱ期臨床試驗卻傳來令人失望的消息，15例患者中無1 例表現出明確的療效。作者隻能得出這樣的結論，“ 帕唑帕尼單獨使用可能療效甚微，也許應該與其他藥物聯合應用。”目前，一項紫杉醇與帕唑帕尼聯合使用與安慰劑對比的多中心Ⅱ期臨床試驗已進入招募患者階段。

樂伐替尼(Lenvatinib)

從2008 年10 月到2010 年2 月，58 名RR-DTC(其中PTC 占74%)患者被招募進入樂伐替尼多中心開放Ⅱ期臨床試驗。所有患者的口服劑量為每天24 mg，平均服藥時間為405 天，平均隨訪時間為14 個月。研究發現，PR 和SD 的比例分別為59%和36%，PFS 期為13.3 個月。最常見的不良反應有高血壓、蛋白尿、體重減輕、腹瀉和疲乏。39%的患者因此而減量，29%停藥。2014 年2 月，製藥公司宣布樂伐替尼的Ⅲ期臨床研究達到了主要研究終點，樂伐替尼組的中位PFS 為18.3 個月，而安慰劑組為3.6 個月，與安慰劑組相比，樂伐替尼組RR-DTC 患者的PFS 明顯延長;樂伐替尼組和安慰劑組的客觀反應率分別為65%和2%;兩組OS 期沒有顯著差異。根據這一臨床研究，該公司2014 年向美國、歐洲、日本的衛生機構申請上市許可。據悉，FDA 已於2015年2 月13 日批準樂伐替尼用於治療RR-DTC，EMA 表示將給予其優先審查資格。此前，FDA(2013 年2 月)、日本厚生勞動部(2012 年8月)、EMA(2013 年5 月)曾先後授予樂伐替尼孤兒藥認定。

蘇尼替尼(Sunitinib)

蘇尼替尼治療氟代脫氧葡萄糖(FDG)攝取陽性的RR-DTC 和MTC 的Ⅱ期臨床試驗已經發布結果。患者接受每天37.5 mg 的連續治療。在33 例可評價療效的患者中，11 例(33.3%)患者表現為客觀有效，其中1 例為CR，10 例為PR;16 例(48.5%)患者為SD，6 例(18.2%)患者為PD。平均PFS 期為12.8 個月。22 例患者在接受治療後1 周再次進行了FDG- 正電子發射體層攝影(PET)，根據RECIST，反應組、SD 組和PD 組的平均標準攝取值(SUV)改變量分別為-11.7%、-13.9%和8.6%(P =0.03)。最常見的不良反應包括疲乏(11%)、中性粒細胞減少(34%)、手足皮膚反應(17%)、腹瀉(17%)和白細胞減少(31%)。

司美替尼(Selumetinib)

2012 年一項多中心開放Ⅱ期臨床試驗評價了司美替尼對於進展性RR-DTC 的有效性、安全性和耐受性。結果顯示，1 例(3%)為客觀有效，21 例(63.7%)為SD，11 例(33.3%)為PD，平均PFS 期為8.25 個月。最常見的不良反應包括皮疹、疲乏、腹瀉和外周水腫。

2013 年《新英格蘭醫學雜誌》(N Engl JMed)發表了司美替尼使RR-DTC 攝碘量增加且達到臨床治療有效性的文章。研究還同時發現司美替尼在RAS 突變患者中療效更為顯著。20 例可進行療效評估的患者中，12 例患者出現病灶對131I 的攝取增加，其中包括BRAF突變患者4 例(44.4%)，NRAS 突變患者5 例(100%)。12 例患者中，8 例患者病灶攝碘量達到了碘治療閾值，其中包含了所有NRAS 突變陽性的患者。該8 例患者在接受131I 治療後，5 例表現為PD，3 例為SD。研究未發現3級以上的不良反應。

總結與展望

隨著全球範圍內甲狀腺癌發病率的持續快速上升，手術、131I 及促甲狀腺激素(TSH)抑製等常規治療手段無效或存在禁忌，且病情呈現進展的局部晚期或轉移性DTC 患者數量不可避免地增加，臨床迫切需要有效的治療手段。研究表明，以索拉非尼為代表的酪氨酸激酶抑製劑具有良好的療效和安全性，有望在未來得到更為廣泛的臨床應用。同時，我們應該清醒地看到，與其他類型的腫瘤相比，甲狀腺癌的分子靶向治療研究才剛剛起步，積累的數據還十分有限，許多問題尚待解決。例如，靶向治療對總體生存率的影響究竟如何? 如何選擇靶向治療的最佳時機? 靶向藥物應該單獨使用還是聯合應用? 靶向治療能否恢複腫瘤對碘的敏感性? 能否針對甲狀腺癌的基因突變類型或其他分子標誌物優化藥物選擇?隻有開展更多的基礎和臨床研究，我們才能客觀地回答這些實際問題。