吉林省腫瘤醫院 程穎教授

       多項研究顯示，checkpiont為靶點的免疫治療在實體瘤治療領域有巨大的潛力，引發了免疫靶向藥物的研究熱潮，尤其是對於目前治療藥物較為有限的小細胞肺癌(SCLC)和肺鱗癌來說，人們也寄希望於免疫靶向藥物能有所突破。

        Pembrolizumab(MK-3475)是美國食品與藥物管理局(FDA)批準的首個PD-1單抗，通過阻斷PD-1與其配體PD-L1結合而促進腫瘤抗原特異性T細胞的增殖，增強免疫，從而殺傷腫瘤細胞，目前被用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤。KEYNOTE-028研究(摘要號：7502)報告了Pembrolizumab治療複發廣泛期(ES)-SCLC的初步結果，雖然在數據分析時有5例患者還不能評價療效，但在已評價療效的患者中有4例(25%)獲得部分緩解(PR)，1例(7%)疾病穩定(SD)，疾病控製率(DCR)達到了31%，且未發生嚴重毒副作用。這項ⅠB期研究最大亮點是前瞻性地檢測了所有患者腫瘤組織PD-L1的表達，選擇相對優勢人群作為研究對象。研究中也觀察到了免疫靶向藥物較為強勁的持久緩解期，在所有獲得緩解的患者中，治療16周時仍持續緩解。該研究也為免疫靶向藥物治療SCLC提供了新證，進一步研究結果也值得拭目以待。

        隨著NSCLC逐步進入個體化靶向治療時代，肺腺癌靶向治療風頭正勁，相比之下肺鱗癌明顯滯後，但免疫靶向藥物的出現有扭轉肺鱗癌不利局麵的趨勢。Nivolumab作為第二個被FDA批準的PD-1單克隆抗體，在早期研究中對肺鱗癌患者的有效率略優於肺腺癌患者，CheckMate 063研究也初步證實了單藥nivolumab治療晚期難治肺鱗癌的臨床療效和安全性。在二線治療晚期肺鱗癌的Ⅲ期研究--CheckMate 017(摘要號8009)中，nivolumab可謂完勝多西他賽，總生存(OS)、無進展生存(PFS)和客觀緩解率(ORR)均明顯優於多西他賽，在3～4級不良反應發生率的“較量”中，nivolumab也以7%對55%的絕對優勢勝出，這一研究也因為達到了預期目標而提前中止。基於此研究，今年3月份FDA批準nivolumab可用於接受以鉑類為基礎的化療後出現進展的晚期肺鱗癌患者，2015年美國國立綜合癌症網絡(NCCN)治療指南中也作出了推薦，成為肺鱗癌患者治療的新選擇，這也是近年來肺鱗癌治療領域難得的突破。可以說，免疫療法正在逐漸改變肺癌的治療模式。

        雖然兩項研究均顯示免疫靶向治療在SCLC和肺鱗癌的治療中獲得了令人興奮的結果，仍還有許多問題值得探索。首先，目前缺乏預測和預後生物標誌物來篩選優勢人群，雖然PD-L1被認為是最有潛力的生物標誌物，但CheckMate 017研究發現腫瘤中PD-L1的表達並不是療效的預後或預測因素。免疫調控是非常複雜的網絡，抑製其中一條免疫抑製通路可能會導致其他免疫抑製通路的激活，因此，其他的免疫通路分子能否作為免疫靶向治療的預測標誌物仍需研究。其次，目前對於checkpoint分子的檢測仍無統一標準，未來需要確立標準檢測方法、判讀標準以及切點(cutoff)值等。再者，免疫靶向藥物對機體產生潛在的、獲益的免疫應答是動態過程，對外周血中checkpoint分子表達情況實現動態監測對於臨床治療或許有重要的指導意義。我們在今年的ASCO年會上也首次報告了SCLC患者外周血中CTLA4、PD-1和PD-L1的分布與臨床意義，並發現化療前後CD4+ CD25+CTLA4+細胞的比例發生了改變，提示其在預測療效中有潛在價值，雖然還需要擴大病例、驗證檢測方法的可重複性，明確其臨床價值和可行性，但也為以後的臨床研究提供了參考。

        最後，對於肺癌患者，checkpoint抑製劑能否用於一線治療?一線治療時給藥時機如何選擇?能否與化療藥物或靶向藥物聯合應用?聯合用藥後毒性能否耐受?不同複發類型的患者接受免疫靶向治療是否有差異等問題仍不明朗。所以，未來探索免疫靶向治療的預測標誌物從而篩選獲益人群、開展更多聯合治療模式的臨床研究對於肺癌的治療具有重要意義。

        相關摘要原文如下

摘要7502

Pembrolizumab

        基於鉑類化療後仍進展的SCLC患者治療選項有限。Pembrolizumab是一種設計用於阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2相互作用的抗PD-1單克隆抗體，並在多種晚期惡性腫瘤中顯示出抗腫瘤活性，其中包括非小細胞肺癌。我們在PD-L1+SCLC患者中評估了Pembrolizumab的安全性和有效性。

        KEYNOTE-028(ClinicalTrials.gov NCT02054806)是一項正在進行的Pembrolizumab治療PD-L1+晚期實體瘤的多人群Ib期研究。SCLC隊列的關鍵性適宜標準包括：證實、可測定疾病;PD-L1表達≥1%的腫瘤巢細胞或在中心實驗室中經IHC評估為間質PD-L1+帶;標準治療失敗;並且無自身免疫性疾病或間質性肺病。每兩周一次給予Pembrolizumab10mg/kg直至2年，或直至出現確定性進展或不可接受的毒性反應。主要終點為安全性、耐受性和應答;由研究者在前6個月每8周其後每12周利用RECISTv1.1評估一次。

        結果為，在篩查的135例SCLC患者中，37例(27%)伴有PD-L1+腫瘤。17例患者從2014年3月至2015年1月之間納入(男性59%，中位年齡62歲，ECOG PS 1為59%)。1例患者被錯誤納入並且未接受Pembrolizumab治療。所有16例患者既往均接受鉑類和依托泊苷治療。9例(53%)患者出現藥物相關性AE(DRAE);僅1例患者出現≥3級DRAE。未出現由於DRAE所致的治療相關性死亡或治療中斷。16例可評估患者中有4例(25%)出現部分應答。1例(7%)患者疾病穩定，使疾病控製率達到31%。6例(37%)患者以疾病進展作為其最佳應答，5例患者在分析時未接受評估。應答為持續性，治療16周一上的所有應答者均表現為應答繼續。該研究提示，在既往基於鉑類治療後仍進展的PD-L1+SCLC患者中，Pembrolizumab通常耐受性良好，並顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。KEYNOTE-028的SCLC人群仍在納入之中。臨床試驗信息：NCT02054806

摘要8009

        PD-1抗體nivolumab(與多西他賽比較)治療既往接受過治療的晚期或轉移性NSCLC鱗癌患者的Ⅲ期研究——CheckMate 017

        作者： David R. Spigel,Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville,TN

        基於鉑類的雙藥治療失敗的晚期NSCLC鱗癌患者，治療選擇有限。該研究為一項隨機化、開放標簽的全球Ⅲ期試驗。該研究共納入272例治療既往接受過治療的晚期或轉移性NSCLC鱗癌患者，這些患者被隨機分配接受nivolumab 3mg/kg(Q2W，N=135)或多西他賽(D)75 mg/kg(Q3W，N=137)直至疾病進展，出現毒性或其他原因予以停藥。結果為，不依賴於PD-L1的表達水平，與D相比，nivolumab治療的OS更優(nivolumab對D：HR 0.59，P=0.00025)，並且在在改善PFS方麵也更好(HR0.62P=0.0004)。Nivolumab和D的客觀有效率(ORR)分別為20%和9%。Nivolumab可降低OS HR風險。安全性方麵，Nivolumab的3/4級AE發生率也更低(nivolumab對D：7%對55%)，並且無相關死亡事件(nivolumab對D:0對3)。臨床試驗信息：NCT01642004

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