結直腸癌研究

        當地時間5月30日3：00~6：00 PM，美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會結直腸癌研究口頭報告順利進行，9項結直腸癌研究(摘要號3500~3508)的最新成果亮相這一專場，吸引了與會專家學者們的關注並展開熱烈討論。以下是浙江大學醫學院附屬第二醫院袁瑛教授從美國芝加哥會議現場發回的對FOWARC研究(摘要號3500)和HERACLES研究(摘要號3508)的點評。

FOWARC研究

        FOWARC研究是一項來自中國的多中心研究，由中山大學附屬第六醫院牽頭完成，也是今年ASCO年會上為數不多的來自中國的口頭報告。該研究曆時4年，將495例距肛緣12 cm之內的Ⅱ~Ⅲ期局部進展期直腸癌分成3組進行研究：5-氟尿嘧啶(5-FU)+放療(RT)組(對照組)、FOLFOX-RT組和FOLFOX組。5-FU+RT組和FOLFOX-RT組患者46 Gy放療完成率分別為86.8%和92.0%。FOLFOX-RT組患者3~4度白細胞減少、放射性皮炎、直腸炎的發生率有一定程度增加。療效上，5-FU+RT組、FOLFOX-RT組和FOLFOX組的R0切除率相當，分別為90.1%、88.2%和91.2%;病理完全緩解(pCR)率有顯著差異，3組分別為14.2%、28.0%和6.1%;ypTNM0-2率分別為37.6%、57.8%和35.8%。

        本研究的主要終點是無疾病生存(DFS)，本次並未報道，我們期待該研究的後續消息。從現有的數據可見：①FOLFOX-RT組有非常高的pCR率(28.0%)，遠遠高於現有的5項Ⅲ期臨床研究結果(不超過20%);患者耐受性較好，這與其他研究也不同，是因為本項研究入組患者比較年輕(中位年齡52~56歲)?抑或是人種上的差異?又或者是奧沙利鉑與氟尿嘧啶的同步模式不同所致?②盡管FOLFOX組的pCR率隻有6.1%，但也獲得了較好的降期效果，ypTNM0-2率達到35.8%。然而，我們注意到該組患者中T4b(3.0%)和Ⅲ期(70.3%)的比例明顯低於其他兩組，基線上可能存在不平衡;此外，由於該組患者未行術前放療，故術後並發症較少，毒性也少。③本項研究還有一點值得思考的是，放療患者術後吻合口漏和切口感染發生率很高，5-FU+RT組為24.3%和25.7%，FOLFOX-RT組為18.8% 和29.9%，這些不良事件的發生率遠遠超出了目前的臨床實踐。

HERACLES研究

        HERACLES研究是意大利學者Siena S.報告的一項Ⅱ期研究，目標人群是經過所有標準治療(5-FU類、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗、西妥昔單抗/帕尼單抗)失敗的、KRAS基因野生型且人類表皮生長因子受體2(HER-2)陽性的複治晚期結直腸癌患者，對其給予拉帕替尼和曲妥珠單抗的聯合治療。HER-2陽性的定義是免疫組化(IHC)3+/2+且熒光原位雜交技術(FISH)檢測陽性(CEP17>2)。研究篩選913例患者後，共檢出44例HER-2陽性患者，陽性率4.8%;最終入組23例。主要終點是客觀有效率(ORR)。23例患者中，8例患者獲得部分緩解(PR)，ORR達到35%;8例IHC3+患者中有7例獲得完全緩解(CR)/PR，ORR高達87.5%。這23例患者的中位無進展生存(PFS)期達到了5.5個月(3.7~9.8個月)。

        該項有限病例數的Ⅱ期研究給我們展示了一條結直腸癌新的個體化治療之路，盡管HER-2陽性患者隻占所有晚期結直腸癌的5%左右，但對於這部分患者而言，HER-2可能是關鍵基因，針對HER-2的靶向治療會使這一小部分患者顯著獲益。該研究的23例患者即便是經過了抗表皮生長因子受體(EGFR)治療的失敗，也仍然從抗HER-2治療中得到明顯的獲益，其ORR和PFS的數據遠勝瑞戈非尼、TAS102和呋喹替尼等三線藥物。我們期待對於HER-2陽性的晚期結直腸癌患者，抗HER-2治療的前移或許能帶來更大獲益。

胰腺癌研究

        當地時間5月31日8：00~11：00 AM，9項胃腸腫瘤(非結直腸癌)研究(摘要號4000~4008)的最新成果精彩亮相口頭報告專場，吸引了與會專家學者們的關注並展開熱烈討論。袁瑛教授也在第一時間從會議現場發回的對其中兩項胰腺癌研究——CONKO-005研究(摘要號4007)和A021101研究(摘要號4008)的點評。

CONKO-005研究

        CONKO-005研究是胰腺癌輔助治療領域的一個Ⅲ期臨床研究，由德國醫生Sinn M.在大會作口頭報告。該研究對於已接受R0切除的胰腺癌患者，術後在標準的吉西他濱單藥輔助化療基礎上加用EGFR-TKI厄洛替尼(100 mg、口服、每日1次)，觀察無疾病生存(DFS)期能否進一步延長。

        該研究的主要終點是DFS期，期望從吉西他濱單藥治療時的14個月延長到18個月。研究共入組436例患者，其中吉西他濱+厄洛替尼組(Gem/Erlo組)219例，吉西他濱單藥組(Gem組)217例。兩組基線平衡，中位隨訪41個月後，發生350個事件(80%)。兩組中位治療時間均為22周。結果顯示，Gem/Erlo組和Gem組的DFS期均為11.6個月，總生存(OS)期分別為24.6個月和26.5個月。皮疹嚴重程度與DFS未呈現出明顯相關性。在OS曲線上觀察到，相較於Gem組，Gem/Erlo組的生存情況可能在術後2~5年會有改善的趨勢，這有待於更長時間的隨訪來證實。

        總而言之，CONKO-005研究是一項陰性的臨床研究，其結果也在預料之中。我們都清楚地記得PA3研究——一項厄洛替尼賴以獲得美國食品與藥物管理局(FDA)認可的關鍵研究。該研究發現，在晚期胰腺癌患者中，一線吉西他濱聯合厄洛替尼對比吉西他濱單藥治療獲得了有統計學意義的OS顯著延長，但是從OS絕對數據來看，聯合組比單藥組的OS僅僅延長了10天。因此，盡管厄洛替尼獲得了FDA的認可、美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南的推薦，但其始終無法得到臨床醫生的認同和患者的青睞。而在CONKO-005研究中，厄洛替尼是作為R0切除後胰腺癌患者的輔助治療，結果同樣也是陰性的。目前腫瘤治療正處於基因檢測指導下的個體化治療時代，筆者認為，可以借鑒非小細胞肺癌的經驗，在表皮生長因子受體(EGFR)突變檢測的基礎上使用厄洛替尼，或許會有新的突破。

A021101研究

        A021101研究由其第一作者、來自休斯頓MD安德森癌症中心的Katz M.H.G.醫生作大會口頭報告。研究主要目的是觀察mFOLFIRINOX方案序貫放化療(CRT)對於邊緣可切除的胰腺癌患者的耐受性和療效。所有入組患者要求有較好的體力狀態(PS評分0~1分)，均經過中央影像專家的評估符合以下任一標準：①腫瘤血管累及(TVI)，腸係膜上靜脈/門靜脈(SMV)≥180度;②TVI累及腸係膜上動脈<180度;③TVI累及肝動脈，可以是任何程度。mFOLFIRINOX方案包括奧沙利鉑85 mg/m2、d1，伊立替康180 mg/m2、d1，亞葉酸(CF)400 mg/m2、d1，5-氟尿嘧啶(5-FU)2400 mg/m2、持續48小時，共4個周期;序貫CRT是放療(50.4 Gy、分28次)同步卡培他濱(825 mg/m2、每日兩次)化療，術後給予吉西他濱(1000 mg/m2，d1、d8、d15，共兩個周期)。結果顯示，所有22例患者都完成了4個周期mFOLFIRINOX方案治療，21例完成CRT。從術前的客觀有效率(ORR)來看，2例(9.1%)完全緩解(CR)，4例(18.2%)部分緩解(PR)，15例(68.2%)疾病穩定(SD)，1例(4.5%)疾病進展(PD)。22例患者中有7例未行手術治療，其中6例是由於腫瘤進展，1例為退出研究。接受手術的15例患者中，14例為R0切除，2例(9.1%)達到病理完全緩解(pCR)。mFOLFIRINOX化療期間3度和4度不良反應率分別為46%和5%，CRT期間分別為38%和0，術後分別為15%和31%，有1例患者術後90天內死亡。

        mFOLFIRINOX是一個高效、高毒的方案，在晚期胰腺癌中擁有最高的緩解率(31%)和最長的OS(11.1個月)，是目前唯一一個不含吉西他濱、被NCCN指南Ⅰ類推薦的方案。對於邊緣可切除的胰腺癌，若能通過術前的新輔助治療讓腫瘤最大程度地退縮，會給外科醫生的手術帶來便利，提高R0切除率，增加安全性。對這類患者，我們選擇治療方案時會更多地考慮ORR，因此mFOLFIRINOX方案是一個非常好的選擇。但是臨床使用mFOLFIRINOX時，需要非常關注其毒副反應的預防和管理。我院(浙江大學醫學院附屬第二醫院)以梁廷波教授領銜的胰腺癌MDT團隊，也在邊緣可切除胰腺癌和局部晚期胰腺癌患者中嚐試mFOLFIRINOX序貫CRT的治療，從有限的病例中已經感受到了這種治療模式的優勢，個別的局部晚期患者經過這樣的術前治療都達到了R0切除。相信這種術前綜合治療模式會帶來R0切除率的提高，但最終能否轉化成DFS和OS的獲益還有待於更多數據的積累。

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