作者：中國醫學科學院腫瘤醫院 周愛萍

　　在過去20年裏，隨著各種化療方案和靶向藥物的相繼問世，結直腸癌患者生存得到顯著改善。主要的靶向藥物包括EGFR抑製劑（如西妥昔單抗、帕尼單抗）和VEGF抑製劑（如貝伐珠單抗）兩大類。那麼，在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，有哪些值得關注的研究進展？精準醫療時代，如何更好的篩選從不同治療方案中獲益最大的人群？針對不同基因型的人群，如何選擇更好的治療藥物等熱點問題已成為眾學者關注的焦點。請見下麵精選的研究薈萃，共享領域學術前沿。

　　一項美國Ⅰ期研究結果提示伊立替康和西妥昔單抗聯合vemurafenib治療BRAF突變mCRC療效令人鼓舞

　　BRAF V600突變存在於5%～10%的轉移性結直腸癌（mCRC）患者中，是不良預後標誌物，在二三線治療中還與西妥昔單抗（C）+伊立替康（I）的低反應率相關。Vemurafenib（V）作為一種口服BRAF V600突變抑製劑，在臨床前研究中已顯示出與EGFR抑製劑有協同抗腫瘤作用，而聯合伊立替康則可以進一步增強療效。I期臨床試驗中，Vemurafenib單藥對BRAF V600突變的結直腸癌的客觀有效率為5%。今年ASCO年會上一項來自美國的Ⅰ期劑量遞增試驗，考察了Vemurafenib聯合伊立替康、西妥昔單抗的最大耐受劑量、安全性和療效（摘要號3511）。

　　在接受治療的19例BRAF V600突變的晚期腫瘤患者中，18例為mCRC。結果：在西妥昔單抗250mg/m2／周，伊立替康180mg/m2（每14天重複）劑量固定的情況下，Vemurafenib的最大耐受劑量（MTD）為960mg，PO，Bid，；有效率為35%；中位PFS為7.7個月；劑量限製性毒性為關節疼痛和腹瀉。常見不良事件是疲勞（94%）、腹瀉（89%）、嘔吐（83%）和皮疹（78%）。

　　可見，對於BRAF突變型mCRC，vemurafenib聯合西妥昔單抗+伊立替康初步顯示出令人鼓舞的療效，患者可耐受，這一結果符合眾多學者的期望。目前，有關I+C±V治療BRAF突變mCRC的一項Ⅱ期隨機試驗（SWOG 1406）正在進行中，結果值得期待。

　　一項德國研究發現通過NGS檢測到的一種新型EGFR突變，可能導致西妥昔單抗和帕尼單抗的耐藥

　　美國總統奧巴馬曾在2015年初的演講中提出了“精確醫學計劃”，以進一步推動個體化醫療的發展。而二代測序（NGS）技術結果的可信性和準確性則是個體化醫療或精準醫療快速發展中的保證。

　　之前有學者對帕尼單抗聯合FOLFIRI用於轉移性結直腸癌（mCRC）二線治療的Ⅲ期研究（20050181）中KRAS/NRAS突變情況進行分析發現，RAS（KRAS或NRAS）基因突變是預測抗EGFR治療的陰性生物標誌物。在今年的ASCO年會上，一項德國學者開展的研究對於NGS在帕尼單抗耐藥機製中的應用進行了分析（摘要號3549）。

　　抗EGFR單抗的獲得性耐藥是當前胃腸腫瘤如mCRC治療中的挑戰之一，但其分子機製尚不清楚。我們對21例接受化療±EGFR單抗患者治療前和治療後的腫瘤組織標本，應用NGS分析KRAS和NRAS第2、3、4外顯子以及帕尼單抗和西妥昔單抗的重疊表位的基因突變情況。對攜帶野生型和突變型EGFR的Ba/F3細胞係，進行結合、信號傳導和藥物敏感研究。對得出的研究結果，通過檢測27例患者的循環DNA（來源於“液體活檢標本”）來進一步驗證。

　　結果，接受帕尼單抗治療的3例患者中有1例腫瘤發生了新型獲得性EGFR基因外顯子12突變。這一突變導致西妥昔單抗與帕尼單抗的重疊靶位的正電荷釋放，從而影響抗體的結合，並介導攜帶EGFR突變基因的Ba/F3細胞對兩種抗體的交叉耐藥。此外，研究者在從“液體活檢”樣本中獲得的ctDNA中發現，6例接受帕尼單抗治療患者中有1例發生了這種新型突變，而約1/3患者發生了獲得性RAS突變。

　　可見，帕尼單抗和西妥昔單抗治療過程中可以出現導致靶位改變的基因突變，這種突變與獲得性耐藥相關。表型改變的突變造成的獲得性耐藥也可能在帕尼單抗治療中出現，這可能與西妥昔單抗耐藥的分子機製類似。通過NGS技術很容易檢測到ctDNA中的這種突變，將有助於未來進一步優化EGFR單抗的個體化治療。

　　S0713研究結果顯示對於KRAS野生型局部晚期直腸癌，新輔助治療加入西妥昔單抗治療結果令人鼓舞

　　針對靶向藥物在結直腸癌的圍手術期治療中的應用，學者們進行了諸多探索，如PETACC8研究、NEW EPOC研究等。不過，整體而言，因為研究設計和執行中的一些限製因素，目前相關證據並不成熟。

　　在今年ASCO年會上，對於KRAS野生型局部晚期直腸癌新輔助放化療中加入西妥昔單抗的療效，Ⅱ期S0713研究進行了探討（摘要號3516）。結果顯示，在入組的83例患者中，62例患者可評價。誘導化療（ICT）和新輔助放化療（NACR）中加入西妥昔單抗後病理學完全緩解（pCR）率可達25%。

　　研究者認為，這種治療方式為KRAS野生型局部晚期結直腸癌治療提供了一種新的可能，值得開展進一步的研究和分析。

　　小結在當今的個體化治療時代，精準醫學使腫瘤治療邁上了一個新的台階。盡管今年並未出現既往FIRE-3、CALGB 80405研究那樣的“重磅”研究，但從以上研究梳理和總結中我們不難看出，BRAF抑製劑在BRAF突變的轉移性結直腸癌的治療中暫露頭角，這也是對精準醫學更好的闡釋，即以個體化的基因分型來引導治療策略的探索和製定。以NGS為代表的新技術的飛速發展，也將給未來的結直腸癌靶向治療帶來更多希望，比如闡明靶向藥物耐藥等問題，從而為mCRC的個體化治療提供更多可能。