慢性淋巴細胞白血病治療進展

      【專家簡介】李建勇，血液科主任，主任醫師、教授、博士生導師、博士後合作導師。中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會副主任委員，CSCO中國抗淋巴瘤聯盟常委。

        2014年是CLL標誌性的一年，美國臨床腫瘤學會(ASCO)在其年度腫瘤臨床進展回顧中更是將CLL治療上的進步轉化加冕2014 年度進展。現主要就CLL治療進展作一概述。

        化學免疫治療氟達拉濱、環磷酰胺聯合利妥昔單抗(FCR)方案

        德國的CLL8 試驗在761 例初治CLL 患者中比較了FCR 與FC 方案的療效，FCR 方案在總反應率(ORR)(95.1%對88.4%)、完全緩解(CR)率(44.1%對21.8%)、中位無進展生存(PFS)期(51.8個月對32.8個月)及總生存(OS)率(87%對83%)方麵均優於FC 方案，因此FCR方案作為年輕、無合並症CLL患者的標準一線治療方案;免疫球蛋白重鏈可變區(IGHV)基因突變且無del(17p)和del(11q)的患者可獲得10年以上的持續緩解。但FCR治療del(17p)患者的PFS期僅為12 個月;另外，有一部分患者遠期出現治療相關的骨髓增生異常綜合征或急性髓係白血病。最近，Mato等報告了減低劑量FCR 方案聯合來那度胺(FCR2)治療25 例初治CLL，6 周期FCR2治療後的患者CR 率為75%、部分緩解(PR)率為25%，中位隨訪17 個月，疾病進展、死亡各有1例，該結果表明FCR2可作為初治CLL的治療選擇。

        苯達莫司汀聯合利妥昔單抗(BR)方案

        2014年美國血液病學會(ASH)年會公布了CLL 10 研究的最終結果，在688例無del(17p)的CLL患者中比較了FCR方案及BR 方案的療效，兩者的ORR(97.8% 對97.8%)無差別;但FCR 方案的CR 率(40.7% 對31.5%)、PFS 期(53.7個月對43.2 個月)均優於BR 方案，且FCR 方案的微小殘留病灶(MRD)陰性率高於BR方案(74.1%對62.9%);BR方案的安全性優於FCR 方案。基於上述結果，目前仍推薦FCR 方案作為年輕CLL的一線標準治療，而BR方案可作為不伴del(17p)的老年CLL的一線治療。

        新型CD20 單克隆抗體

        Ofatumumab

        Ofatumumab 為二代全人源化靶向CD20單抗，2009年美國食品與藥物管理局(FDA)批準用於治療氟達拉濱及阿倫單抗耐藥的CLL患者。

        在Ⅲ期COMPLEMENT 1 研究中，ofatumumab聯合苯丁酸氮芥相比苯丁酸氮芥單藥在ORR(82%對69%)、CR 率(12%對1%)、PFS期(22.4個月對13.1個月)方麵均有明顯提高。

        Ⅳ期ERIC研究則評估了ofatumum⁃ab 在103 例CLL 患者中的療效和安全性，患者既往均接受含利妥昔單抗、氟達拉濱、阿倫單抗在內的多線治療，13 例曾接受異基因造血幹細胞移植。Ofatu⁃mumab 的ORR 為22%、CR 為3%，中位PFS 和OS 分別為5 個月及11 個月。該研究驗證了ofatumumab 在上述高危預後患者中的療效。

        Osterborg等最近報告了ofatumumab單藥在223例氟達拉濱難治的CLL中的最終結果，ofatumumab單藥在氟達拉濱/阿倫單抗難治組(FA-ref)和氟達拉濱難治合並巨塊淋巴結病組(BF-ref)患者中的ORR分別為49%、43%，PFS 期分別為4.6 個月、5.5 個月，OS期分別為13.9個月、17.4個月;兩組中有反應者的OS 期較無反應者均明顯延長(FA-ref 組為24.9 個月對9.9 個月，BF-ref 組為28.9 個月對15.5個月);值得注意的是，合並del(17p)的患者接受ofatumumab 單藥治療，OR 率低於無del(17p)者。

        Obinutuzumab

        Obinutuzumab(GA101)為Ⅱ 型糖基化人CD20單抗，2013年11月FDA批準obinutuzumab用於CLL一線治療。德國CLL11研究在年齡≥70歲的老年CLL患者中探討了obinutuzumab或利妥昔單抗聯合苯丁酸氮芥與苯丁酸氮芥單藥作為CLL一線治療的療效。Obinutuzumab 聯合苯丁酸氮芥(G-Clb)在ORR、CR 率及PFS 上均明顯優於單藥苯丁酸氮芥(Clb)，兩組的ORR分別為77.3%、31.4%，CR 率分別為22.1%、0，中位PFS 期為26.7個月、11.7個月。G-Clb同樣優於利妥昔單抗聯合苯丁酸氮芥(R-Clb)，兩組的ORR分別為78.6%、65.1%;CR率分別為20.7%、7%;中位PFS期分別為29.2個月、15.4個月，且G-Clb組患者骨髓MRD 陰性率高於R-Clb 組(19.5% 對2.6%)。最新的隨訪結果顯示，G-Clb 較R-Clb在OS上並未獲益，兩組的OS期分別是為42.7個月和32.7個月;而G-Clb及R-Clb較單藥Clb在OS 上均有獲益。值得注意的是，合並del(17p)的患者並未受益於obinutuzumab。

        最近，ⅠB 期GALON研究顯示了obinutuzumab聯合FC(G-FC)或苯達莫斯汀(G-B)在初治CLL患者中的療效，G-B 組的ORR 為90%，其中CR率及伴骨髓未完全恢複的CR(CRi)率分別為20%、25%。G-FC 的ORR 為62%，CR 率及CRi率分別為10%及14%。G-B 組及G-FC 組分別隨訪23.5 個月及20.7 個月，均未有患者複發或死亡，G-FC及G-B方案的療效令人鼓舞。

        BTK抑製劑ibrutinib

        依魯替尼(ibrutinib)為B細胞受體信號通路中BTK 的口服小分子抑製劑，共價結合特異的活性位點(BTK 的半胱氨酸-481 氨基酸，C481)使BTK 不可逆性失活。在85 例複發/難治CLL患者中開展的關於ibrutinib的ⅠB/Ⅱ期臨床研究顯示，ORR 為71%，其中2 例CR，另有18%的患者達到伴淋巴細胞增多的部分緩解(PRL)，ORR在包括del(17p)的各亞群中預後相似。隨訪26個月時患者PFS 率和OS 率分別為75%和83%;del(17p)患者的PFS 率和OS 率分別為57%和70%。RESONATE Ⅲ期研究在391例複發/難治CLL 患者中隨機比較ibrutinib 和ofatumumab 的療效，ibrutinib的ORR、6個月時PFS率及12個月時OS率均優於ofatumumab。Ibrutinib的ORR為42.6% ，而ofatumumab 僅為4.1% ;6 個月時ibrutinib的PFS率為88%，ofatumumab為65%;12個月時ibrutinib 的OS 率為90%，而ofatumumab為81%。基於上述研究結果，2014 年2 月FDA批準ibrutinib 用於治療至少接受過1 次治療的CLL患者。

        一項Ⅱ期單臂研究報告了在51 例合並TP53 異常的初治及複發/難治CLL 患者中單藥ibrutinib的療效。初治患者及複發/難治患者的ORR分別為97%、80%，PR率分別為55%、40%，PRL率分別為42%、40%。2014年ASH會議進一步報告了ibrutinib在144例合並del(17p)CLL患者中的Ⅱ期RESONATE-17 研究結果，ORR 為82.6%(包括17.4%的PRL率)，12 個月時PFS率為79.3%;11例Richter綜合征的患者中有7例在24周內出現治療反應。來自M.D.安德森癌症中心(MDACC)的研究者回顧性分析了100例接受含ibrutinib治療的CLL患者的療效，發現複雜染色體核型(CKT)為影響ibrutinib 療效的主要因素，而ibrutinib在合並del(17p)且無CKT的患者中與無del(17p)的患者中療效相當。上述研究證實ibrutinib 為del(17p)的CLL 患者的有效治療手段。值得注意的是，一部分CLL 及Richter綜合征患者仍出現ibrutinib耐藥，C481殘基部位的BTK 基因突變及下遊PLCGγ2 基因的突變為ibrutinib產生耐藥的主要機製。

        Ibrutinib聯合化學免疫治療(CIT)目前也在各項臨床研究中陸續開展，新近公布的PCYC-1108研究將ibrutinib聯合FCR方案或BR方案用於治療33例複發/難治CLL患者，30例接受BR-ibrutinib的患者ORR為93.3%，其中包括16.7%的CR率，ORR較BR方案高40%，12個月及36個月時的PFS率為86.3%、70.3%;3例接受FCR-ibrutinib 的患者則都獲得CR，而患者的不良事件並未明顯增加。該研究證實ibrutinib 聯合CIT在複發/難治CLL的療效優於單獨CIT。

        PI3Kδ抑製劑idelalisib

        Idelalisib (CAL-101、GS-1101) 為口服PI3Kδ抑製劑，2014年7月FDA批準idelalisib治療複發/難治CLL。在54 例複發/難治CLL 患者中開展的Ⅰ期臨床研究中，idelalisib 的ORR 為39%，另有33%的患者達到PRL。患者到達反應的中位時間為1 個月，PFS 期為15.8 個月;但值得注意的是，del(17p)或TP53突變患者的PFS期僅為5 個月，顯著低於不伴有del(17p)或TP53突變患者(41個月)。一項Ⅲ期多中心臨床研究(Study116)在220 例複發CLL 患者中隨機比較利妥昔單抗聯合idelalisib(IDELA+R)或安慰劑(PBO+R)的療效，IDELA+R組的ORR為81%，而PBO+R組僅為13%;同時，IDELA+R組與利妥昔單抗單藥組相比，OS期和PFS期分別改善了72%和82%。2014年ASH會議報告了該研究的進一步結果，在合並del(17p)、IGHV無突變、高β2 微球蛋白的高危預後亞群中，IDELA+R組患者的PFS 均顯著優於PBO+R 組患者。此外，在一項IDELA+R 治療64 例初發CLL 的Ⅱ期研究中，ORR 和CR 率分別為97%及19%，24個月時的PFS 為93%;該研究中9 例伴有del(17p)的患者均出現治療反應，其中3例CR。

        Syk 抑製劑entospletinib

        Entospletinib(GS-9973)為選擇性Syk 抑製劑，一項Ⅱ期單臂研究(NCT01799889)報告了entospletinib 在41 例複發/難治CLL 中的療效及安全性。ORR為61%，24周時PFS率為70.1%，中位PFS期為13.8個月，嚴重不良事件發生率為29%，該藥進一步的臨床研究尚在開展中。

        BCL-2 抑製劑

        抗凋亡蛋白BCL-2 在CLL 中廣泛高表達，為CLL治療提供了一個理想靶點。ABT-263為第1 代非選擇性BCL-2 家族蛋白抑製劑，ABT-263 在29 例複發/難治CLL 中的ORR 為35%，且在氟達拉濱難治、巨塊淋巴結腫大及合並del(17p)的患者中均有效，但其應用前景受限於BCL-XL 蛋白被抑製後所致的血小板減少。ABT-199 是第2 代高選擇型BCL-2 抑製劑，ABT-199在一項56例CLL患者的Ⅰ期研究中獲得了85%的ORR，其中CR 率和PR 率分別為13%、72%;在16例del(17p)和18例氟達拉濱難治的CLL患者中，ABT-199的ORR分別為88%、75%。2014年ASH會議報告了ABT-199聯合利妥昔單抗在複發/難治CLL患者中的Ⅱ期臨床研究結果，49例患者ORR為86%，其中CR率31%，PR 率為55%，且該方案在各亞群患者中均有效。因此，高選擇性BCL-2 抑製劑的臨床應用前景令人鼓舞

        CAR-T治療技術

        嵌合抗原受體表達工程化T 淋巴細胞(chimeric antigen receptor-expressing engineeredT lymphocytes，CAR-T)是一種新的免疫-基因治療策略。CAR是胞外靶抗原特異性單鏈抗體片段與T細胞的活化性跨膜受體CD3形成嵌合的抗原受體，CAR-T 這種工程化T 細胞不依賴HLA直接識別和殺傷腫瘤細胞。

        Porter等將針對CD19的CAR修飾的自體T細胞(CTL019 細胞)用於治療14 例複發/難治CLL患者，患者平均輸注的總細胞數為7.5 × 108(1.7×108～50×108)，其中修飾細胞為1.4 × 108(0.14×108～5.9×108)。CTL019細胞能在患者體內出現103以上級別的擴增並長期發揮抗腫瘤效應。治療的ORR為57%，各有4例(29%)患者獲得CR及PR。輸注結束3年後，流式細胞術仍能檢測到CAR-T細胞，而相應的該部分患者獲得了3年以上的持續緩解。另一項Ⅱ期臨床研究則表明CTL019 細胞輸注劑量與療效及毒性無明顯相關性，而與其在體內的擴增有關，這與傳統化療有很大不同。

        抗CD19 的CAR-T 細胞治療的主要副作用有細胞因子釋放綜合征(CRS)、腫瘤溶解綜合征(TLS)、B細胞減少及低丙種球蛋白血症等。其中CRS與T細胞快速擴增有關，常表現為高熱、疲勞、腹瀉、低血壓、毛細血管滲漏及低氧血症等。CRS 對激素的反應較差，而IL-6 受體阻滯劑能快速緩解CRS臨床症狀。

        隨著對CAR-T細胞治療認識的深入，今後其在CLL 中的應用將會集中在疾病早期或在MRD階段，同時CAR-T細胞技術將聯合其他新藥及免疫調節劑等被應用於治療CLL。

        總結和展望

        目前對CLL的治療提倡分層治療，一是根據一般狀態及伴發疾病的分層治療，二是根據細胞遺傳學及分子生物學的分層治療。對於身體虛弱，存在明顯伴發疾病的CLL患者，推薦靶向藥物聯合口服化療藥物，具體方案為：obinutuzumab、ofatumumab 或者利妥昔單抗聯合口服苯丁酸氮芥，也可考慮obinutuzumab、利妥昔單抗單藥。在無del(17p)CLL患者中，對於≥70歲或存在伴發疾病者，推薦靶向藥物聯合低強度化療藥物，或者單藥治療，具體方案為：obinutuzumab、ofatumumab 或者利妥昔單抗聯合口服苯丁酸氮芥;低劑量BR、氟達拉濱±利妥昔單抗(FR);obinutuzumab、利妥昔單抗、克拉屈濱或者苯丁酸氮芥單藥治療。對於<70歲或者≥70歲但沒有嚴重伴隨疾病的患者推薦使用化學免疫治療，主要方案為FCR、FR、PCR(噴司他汀+ 環磷酰胺+ 利妥昔單抗)、BR。合並del(17p)的患者仍為CLL治療的難點，目前在該類患者中無標準方案而推薦參加臨床研究，推薦方案為：ibrutinib、FCR、FR、大劑量甲潑尼龍(HDMP)+ 利妥昔單抗± 新鮮冰凍血漿或obinutuzumab聯合口服苯丁酸氮芥等方案;此外，idelalisib及ABT-199等新藥在該部分患者中的應用前景領人鼓舞。對於複發/難治CLL，FDA已批準ibrutinib、idelalisib用於其治療，而來那度胺單藥或聯合利妥昔單抗、BCL-2抑製劑、CDK抑製劑等均為該類患者治療選擇。此外，CAR-T細胞技術的出現，對傳統化療提出了挑戰;而通過免疫質粒或配體來修複NK細胞活性從而發揮消滅CLL作用，也為CLL治療提供了新研究方向。

        慢性淋巴細胞白血病(CLL)是B 細胞慢性淋巴增殖性疾病，表現為成熟樣小淋巴細胞在外周血、骨髓和淋巴組織中蓄積，並產生相應的臨床症狀。CLL在我國的發病率呈增加趨勢。近年來，隨著新CD20單克隆抗體ofa⁃tumumab、obinutuzum⁃ab、BTK抑製劑ibruti⁃nib、PI3Kδ抑製劑ide⁃lalisib 和BCL-2 抑製劑ABT-199等新型藥物和嵌合抗原受體表達工程化T淋巴細胞(CAR-T)治療技術的問世，CLL 治療模式從經典的化學免疫治療轉向療效更好、副作用更小、使用更方便的免除化療治療(chemotherapy-freetherapy)。