神經內分泌腫瘤(NEN)是一類非常複雜的疾病，全身所有內分泌細胞相關的腫瘤均可歸在其中，故該疾病可以發生在人體任何部位，也可以轉移至任何部位。早在1907年這類腫瘤就被命名為“類癌”，其中大部分生長相對惰性，但也有少部分發展十分迅速。目前研究最為透徹、治療最為多樣的即胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NEN)。GEP-NEN變幻莫測，異質性極強，與其他腫瘤大相徑庭，與消化內科或內分泌科的常見疾病更是相去甚遠，處於多個學科的中間灰色地帶。就此，本報特邀中國人民解放軍第307醫院消化腫瘤科主任徐建明教授組稿，從多學科的角度全麵闡述GEP-NEN的“方方麵麵”。

        GEP-NEN主要發生在消化道或胰腺，能產生5-羥色胺代謝產物或多肽類激素，如胰高血糖素、胰島素、胃泌素或促腎上腺皮質激素等，可分為功能性和無功能性兩類。其中，所分泌的激素能引起臨床症狀及綜合征的GEP-NEN一般被認為是功能性的，而在血液和尿液中能檢測到胰多肽(PP)等激素水平升高、但無相關症狀或僅存在腫瘤壓迫相關症狀者則認為是無功能性的。大部分GEP-NEN都是無功能性的。為更好地理解該疾病，現總結其特征如下。

        特征1 分類複雜

        最早根據胚胎時期的不同起源將NEN按前、中、後腸進行分類，其中前腸包括肺、胰腺、胃、十二指腸、近端空腸;中腸包括遠端空腸、回腸、盲腸、闌尾;後腸包括結直腸。根據不同原發灶，GEP-NEN可分為胰腺神經內分泌腫瘤(pNEN)和胃腸神經內分泌腫瘤(GI-NEN)，而GI-NEN可再根據不同原發部位進行命名。由於不同部位的腫瘤表現出來的特征各不相同，目前更加推薦以具體的原發灶進行分類。

        此外，胃NEN在臨床上可分為4個亞型：1型與A型萎縮性胃炎相關，2型與胃泌素瘤/1型多發內分泌瘤(MEN-1)相關，3型為散發型，4型為低分化神經內分泌癌及腺混合性神經內分泌瘤(MANEC)。1型和2型均與高胃泌素血症相關，但1型患者表現為胃酸缺乏及萎縮性胃炎，而2型則表現為胃酸分泌過多。

        2010年世界衛生組織病理分級通過Ki-67及核分裂象將NEN分為G1、G2和G3型。G1、G2型稱為神經內分泌瘤(NET)，而G3型稱為神經內分泌癌(NEC)。需要說明的是，分級隻是細胞增殖活性的差異，與其惡性程度不完全對等。

        Ki-67是pNEN明確的預後因素，而對於GI-NEN則不然。雖然目前對於G1/G2的分界點仍存在許多爭議，但G1/G2總體生長較為緩慢，在治療決策上無明確差異，應根據腫瘤負荷、腫瘤生長速度、患者一般狀況甚至治療意願等因素決定。NEC中存在分化程度的差異，分化差者惡性程度及生存期與對應的癌類似;而分化好者應如何治療，目前尚無定論，這部分患者在2013年我國的病理共識中被稱作“高增殖活性的NET”。

        特征2 分泌激素多樣

        如前所述，根據腫瘤分泌的激素是否導致症狀，可將GEP-NEN分為有功能性和無功能性兩類。GI-NEN的症狀主要為類癌綜合征以及上述1型及2型胃NET的相關表現。

        功能性pNET可以分泌多種不同激素，常見的有胰島素及胃泌素(表1)，胰島素瘤患者通常表現為低血糖。另外，功能性pNET還可分泌胰高糖素、促腎上腺皮質激素(ACTH)導致糖尿病、庫欣綜合征等，此類患者多首診於內分泌科;而胃泌素瘤患者由於胃泌素水平升高導致難治性胃痛、腹瀉、消化道潰瘍等症狀，則長期在消化內科診治。所以，若內分泌科及消化內科醫生對這種疾病能有更加深刻的認識，將幫助更多功能性，尤其是早期、未出現轉移的GEP-NEN患者盡早明確診斷，從而接受對症治療。

        特征3 生長緩慢

        GEP-NET患者生存時間相對較長(表2)。對於局限期的患者，手術切除可使其達到長期的無瘤生存，而即使出現了遠處轉移，也有部分患者(例如原發於小腸)的中位生存時間達到近5年。

        所以，對於局限性GEP-NET甚至出現遠處轉移的患者均應考慮是否有手術機會，盡量達到根治的目的，最大限度降低患者的腫瘤負荷，從而延長患者的生存時間。

        特征4 檢測手段特殊、影像學特點鮮明

        化驗檢查中靈敏度和特異性最高的是血清嗜鉻素A(CgA)，主要用於協助診斷、判斷療效和預後。此外，CgB及神經元特異性烯醇化酶(NSE)都是可選的腫瘤標誌物。對於有症狀的患者，也可檢測相關的激素水平。

        影像學檢查包括NEN特異的生長抑素受體顯像(SRS)及镓68(68Ga)正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)功能成像，共同特點是將同位素標記在生長抑素受體上，對於分化良好的NET，靈敏度比普通氟18標記的PET-CT更高。其中，68GaPET-CT靈敏度最高，有助於發現較為隱匿的病灶。

        應齊聚多學科“目光”

        GEP-NEN的異質性極高。首先，明確診斷即需要多個科室的通力協作――內分泌科根據臨床表現及實驗室檢查明確高分泌的激素，消化內科測定胃酸分泌情況、完成內鏡檢查及活檢，腫瘤科及影像/核醫學科通過完善奧曲肽掃描、68GaPET-CT等特異性檢查協助診斷及尋找原發灶。

        當診斷明確之後，治療同樣需要多學科共同進行。由於此類腫瘤生長相對緩慢，腫瘤科醫生應當對這類疾病的生物學行為有整體的把握，尤其是轉移性GEP-NEN。外科治療對於根治性及姑息性手術、手術前後特殊並發症的處理有其特殊的原則。另外，由於GEP-NEN中相當一部分的肝轉移病灶血供十分豐富，使得NEN肝轉移成為除肝細胞肝癌外采用介入治療療效最好的腫瘤。例如肽受體介導的靶向放射性核素治療(PRRT)等，在國外已經得到廣泛應用，目前國內尚未開展，還需我國的核醫學專家進行積極探索。

        綜上所述，NEN領域之所以發展緩慢，很重要的一個原因就是由於多學科討論的機製尚不完善，各科醫生對該疾病的認識不夠。所以完善的多學科討論不僅可以促進患者得到最全麵、最佳的治療，也有助於推動各科醫生對該疾病的認識和了解，從而最大程度減少該疾病的誤診誤治，使患者可以得到最大獲益。