病理診斷是胃腸胰神經內分泌腫瘤的診斷金標準。北京大學第三醫院病理科的鄭傑教授通過解讀2013年版《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識》中的幾大要點，來詳細闡述――

        診斷用語

        胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NEN)泛指所有起源於肽能神經元和神經內分泌細胞的腫瘤。

        根據分化程度，神經內分泌腫瘤可分為高分化神經內分泌瘤(NET)、低分化神經內分泌癌(NEC)和混合性腺神經內分泌癌(MANEC)。MANEC含有形態學上典型的腺癌和神經內分泌腫瘤成分，每種成分至少各占腫瘤的30%，應當對各自成分分別進行組織學分級。倘若形態學上不含神經內分泌腫瘤特點的典型腺癌，僅在免疫組織化學染色中細胞散在表達神經內分泌標記，也不建議使用“腺癌伴神經內分泌分化”的診斷名稱。

        此外，在GEP-NEN中不應再用“類癌”這一診斷名稱。

        組織病理學診斷路線圖

        具有NEN的病理形態學特點是診斷GEP-NEN的基礎

        光鏡下高分化NET具有典型的組織病理學形態特點，瘤細胞排列器官樣結構，呈實性細胞巢(圖1a)、緞帶狀(圖1b)、小梁狀(圖1c)或腺管樣(圖1d)。腫瘤細胞形態均勻一致，細胞體積小或中等大小、多邊形，胞漿中等量或豐富，嗜伊紅(圖1e)、嗜雙色或透亮，部分呈細顆粒狀(圖1f);核圓形或卵圓形，大小形態一致，染色質呈粗細不等的顆粒狀(胡椒鹽狀);核仁不明顯。在瘤細胞巢外周有富含血竇的多少不等的纖維間質圍繞。

        典型的低分化NEC包括小細胞神經內分泌癌(簡稱小細胞癌)和大細胞神經內分泌癌。小細胞癌的瘤細胞體積小(一般小於3個淋巴細胞)、圓形或卵圓形，似淋巴細胞，有些瘤細胞拉長呈紡錘狀，胞漿稀少，核細顆粒狀或深染，核仁不明顯，分裂象易見，呈彌漫性生長或巢團狀排列，常伴壞死(圖2a)。大細胞神經內分泌癌的瘤細胞往往大於3個淋巴細胞，染色質粗顆粒狀，核仁明顯，胞漿豐富，壞死和核分裂象易見(圖2b)。

        具有NEN的免疫組化特點

        診斷NEN常用的免疫組化標誌物包括嗜鉻素A(CgA)和突觸素(Syn);此外，CD56也對NEN的診斷有幫助。同時，必須做Ki-67免疫組化染色。

        進行組織學分級診斷

        推薦使用2010年世界衛生組織(WHO)GEP-NEN分級標準(表1)。

        GEP-NEN根據分化程度和增殖速率(必須計數核分裂象和計算Ki-67標記率)分為：NET(G1)、NET(G2)、NEC(G3)。對於MANEC則需要對腺癌和神經內分泌腫瘤成分分別進行組織學分級。

        少部分NEN從分化角度看為高分化，但增殖活性較高(例如Ki-67標記率超過20%，一般不超過60%)，對於這部分腫瘤，2013年《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學共識》推薦診斷為“高增殖活性的NET”，以區別於NEC(G3)。

        對於胰腺NEN如何界定分級，有文獻報道以5%對2%的臨界值區分G1和G2，更能準確預測疾病進展，值得進一步研究。

         功能性NEN的診斷依據是臨床表現

        對於功能性NEN(包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤等)的診斷，不應根據免疫組化是否表達某種內分泌激素標誌物，而是依據臨床表現。但臨床上需要證實NEN的功能活性時，可以選取相應的內分泌激素標誌物做免疫組化輔助診斷。

        ■NEN病理診斷中幾點注意事項

        1、NET和NEC的關係

        NET和NEC在臨床病理特征、基因表達譜、治療和預後等諸方麵有明顯區別。

        一般說來，NEC並不是由NET演進而來，但小細胞癌和大細胞神經內分泌癌之間具有極其相似的臨床病理表現、預後和基因改變。

        2、鑒定腫瘤增殖速率的“就高”原則

        在鑒定腫瘤增殖速率方麵，若Ki-67標記率與核分裂計數不一致，應采用“就高不就低”的原則，按高分級為準。

        3、Ki-67標記率的計算方法

        目前Ki-67標記率的計算方法包括眼球注視法、打印圖片直接計數法、自動圖像分析法，後兩者較為準確。實際工作中應推廣自動圖像分析法。

        4、規範的病理診斷報告

        病理報告應提供組織病理學形態特點、免疫組化特點、分化程度、分類和分級相關信息。對於手術切除標本的診斷報告，還應提供腫瘤分期所需的參數，包括部位、腫瘤大小、浸潤深度、區域淋巴結和遠處轉移情況、切緣狀況和神經脈管侵犯等。

        總之，病理診斷是GEP-NEN臨床診斷、預後判斷和治療方案選擇的基礎，隻有規範的病理診斷才能更好地為GEP-NEN患者服務。