對於功能性NEN(包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤等)的診斷，不應根據免疫組化是否表達某種內分泌激素標誌物，而是依據臨床表現。但臨床上需要證實NEN的功能活性時，可以選取相應的內分泌激素標誌物做免疫組化輔助診斷。
具有NEN的病理形態學特點是診斷GEP-NEN的基礎
光鏡下高分化NET具有典型的組織病理學形態特點，瘤細胞排列器官樣結構，呈實性細胞巢(圖1a)、緞帶狀(圖1b)、小梁狀(圖1c)或腺管樣(圖1d)。腫瘤細胞形態均勻一致，細胞體積小或中等大小、多邊形，胞漿中等量或豐富，嗜伊紅(圖1e)、嗜雙色或透亮，部分呈細顆粒狀(圖1f);核圓形或卵圓形，大小形態一致，染色質呈粗細不等的顆粒狀(胡椒鹽狀);核仁不明顯。在瘤細胞巢外周有富含血竇的多少不等的纖維間質圍繞。
圖1 高分化NET典型組織病理學形態特點
典型的低分化NEC包括小細胞神經內分泌癌(簡稱小細胞癌)和大細胞神經內分泌癌。小細胞癌的瘤細胞體積小(一般小於3個淋巴細胞)、圓形或卵圓形，似淋巴細胞，有些瘤細胞拉長呈紡錘狀，胞漿稀少，核細顆粒狀或深染，核仁不明顯，分裂象易見，呈彌漫性生長或巢團狀排列，常伴壞死(圖2a)。大細胞神經內分泌癌的瘤細胞往往大於3個淋巴細胞，染色質粗顆粒狀，核仁明顯，胞漿豐富，壞死和核分裂象易見(圖2b)。
圖2 低分化NEC典型組織病理學形態特點
具有NEN的免疫組化特點
診斷NEN常用的免疫組化標誌物包括嗜鉻素A(CgA)和突觸素(Syn);此外，CD56也對NEN的診斷有幫助。同時，必須做Ki-67免疫組化染色。
進行組織學分級診斷
推薦使用2010年世界衛生組織(WHO)GEP-NEN分級標準(表1)。
表1 WHO GEP-NEN分級標準
GEP-NEN根據分化程度和增殖速率(必須計數核分裂象和計算Ki-67標記率)分為：NET(G1)、NET(G2)、NEC(G3)。對於MANEC則需要對腺癌和神經內分泌腫瘤成分分別進行組織學分級。
少部分NEN從分化角度看為高分化，但增殖活性較高(例如Ki-67標記率超過20%，一般不超過60%)，對於這部分腫瘤，2013年《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學共識》推薦診斷為“高增殖活性的NET”，以區別於NEC(G3)。
對於胰腺NEN如何界定分級，有文獻報道以5%對2%的臨界值區分G1和G2，更能準確預測疾病進展，值得進一步研究。
功能性NEN的診斷依據是臨床表現
對於功能性NEN(包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤等)的診斷，不應根據免疫組化是否表達某種內分泌激素標誌物，而是依據臨床表現。但臨床上需要證實NEN的功能活性時，可以選取相應的內分泌激素標誌物做免疫組化輔助診斷。
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