病例簡介

        患者女性，67歲。診斷為乙狀結腸癌伴肝髒多發轉移(KRAS、NRAS野生型)。免疫功能檢查提示NK細胞降低，調節性T細胞升高，細胞免疫功能低下。高血壓、冠心病、糖尿病病史10餘年。患者於2015年4月14日行mFOLFOX6方案[奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、四氫葉酸]化療1周期後，4月29日行第2周期治療(mFOLFOX6聯合西妥昔單抗600mg)，用藥前給予地塞米鬆5mg靜脈推注。4月30日患者左頸部出現陣發性針刺樣疼痛，給予止痛、抗過敏治療。5月2日左頸部出現少量紅斑，瘙癢、疼痛加重。5月4日左頸部紅斑增多並出現水皰。5月5日水皰漸加重，局部皮下水腫，疼痛加重，加用環丙沙星治療。5月6日水皰破潰，局部紅腫及皮下水腫明顯。兩次分泌物培養均無菌生長。給予亞胺培南聯合莫西沙星治療。5月8日皰疹仍然有加重趨勢，左耳廓及耳道起皰、破潰，液清亮且疼痛明顯。5月9日後背部出現散在的痤瘡樣皮疹，無疼痛、瘙癢。

        討論議題：皮疹原因及下一步診治方案?

        各方觀點·初次討論(2015年5月9日)

        陳功(中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心)：該患者為結腸癌肝轉移化療聯合靶向治療後，有激素使用史，免疫力低下，頸部皮疹出來之前首先表現為左頸部皮膚疼痛，從病史、皮疹形態、範圍考慮為帶狀皰疹。惡性腫瘤特別是中晚期患者，腫瘤負荷大，免疫力較正常人低下，接受放療、化療或其他抗腫瘤治療措施均可能不同程度地使其免疫功能進一步下降，因此比正常人更容易並發帶狀皰疹。該患者化療聯合西妥昔單抗治療，西妥昔單抗有皮疹副作用，但西妥昔單抗所致皮疹不會出現這麼快，且多為痤瘡樣皮疹。早期的頸部水皰樣皮損是病毒感染，後期的背部皮疹是西妥昔單抗所致。建議暫時停止化療及靶向治療，局部保持幹結，局部和全身都要使用抗病毒治療，並進行皮疹分泌物培養，必要時可行皮損區組織活檢，除外轉移。

        邱紅(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院)：感覺神經末梢很多是有交叉的，頸部皮支有一分支管耳部，故該患者耳道內亦有皮疹;但有時(病毒)侵犯感覺神經末梢，皰疹按神經節區域分布的特征並沒有那麼明顯。皮膚科診斷帶狀皰疹主要靠臨床表現。可做皮損活檢，至少先做細胞學塗片，《新英格蘭醫學雜誌》(NEnglJMed)就曾報告過一例轉移表現類似帶狀皰疹的病例。有些腫瘤很特殊，腺樣囊性癌就好沿神經播散。這例患者如果合並定植菌感染並發蜂窩織炎性水腫，則處理起來會比較棘手。

        邱萌(四川大學華西醫院四川大學華西醫院)：曾見過鉑類過敏患者出現這樣嚴重的皮疹;西妥昔單抗也可能導致類似的膿皰疹，但皮膚反應的受累部位一般不會這麼局限，所以基本不首先考慮藥疹。從部位的局限看，考慮帶狀皰疹可能性大，但皮疹超過了一個神經分布的範圍，這點不太符合，皮膚科一般都將病變範圍是否符合神經分布支配作為帶狀皰疹的診斷依據之一。治療上，建議抗病毒、抗感染雙管齊下。如果抗感染和抗病毒療程足夠而療效仍不佳時，可以再當作西妥昔單抗的皮膚反應嚐試維生素K1軟膏外用。

        劉靜(中國醫科大學附屬第一醫院中國醫科大學附屬第一醫院)：這例患者有糖尿病史，免疫功能低下，激素加化療以及抗EGFR單抗治療後，眾多因素綜合，考慮病毒性皰疹合並細菌感染，建議在皮損部位取活檢，以協助診斷是感染還是變態反應。治療上第一位是控製血糖，否則感染很難控製;同時抗感染、抗病毒，提高免疫力;另外予以止痛對症治療。

        王哲(遼寧省腫瘤醫院遼寧省腫瘤醫院)：這例患者需要明確以下幾個問題。①確定皮膚改變與西妥昔單抗相關?②是否為感染?病毒還是細菌?③是否存在免疫問題?④皮膚改變是出現在西妥昔單抗用藥後，但用藥前患者是否有免疫相關疾病?西妥昔單抗對感染的影響既往是否有報道?個人高度懷疑藥物性變態反應，第二考慮細菌感染，第三考慮病毒感染。建議查藥敏，消炎抗菌。

        張玉鬆(蘇州大學附屬第二醫院蘇州大學附屬第二醫院)：在臨床工作中沒有遇到過這麼嚴重的藥物性變態反應，仔細觀察病變的臨床表現，結合病變局限在左側頸部的特征，個人認為還是病毒感染的可能性大。

        張敬東(中國醫科大學附屬第一醫院中國醫科大學附屬第一醫院)：這例患者皰疹按神經支配區域出現，疼痛，不能除外皰疹病毒感染，可能合並細菌感染。西妥昔單抗皮疹多對稱性分布，不會局限於一個區域。

        劉振洋(湖南省腫瘤醫院湖南省腫瘤醫院)：整體分析，患者免疫功能低下，有疼痛症狀，皰疹沿神經區域分布，不超越軀體中線，符合帶狀皰疹表現。治療上除抗病毒治療外，還可請中醫會診，有時中藥或艾灸等對帶狀皰疹有較好療效。

        劉紅利(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院)：同意大家的分析和判斷，病毒感染可能性大，建議必要時作相關病毒血清學檢查、取皮損部位活檢，以明確診斷。因皮損很嚴重，建議抗病毒治療，必要時使用大劑量丙種球蛋白衝擊。

        補充資料(2015年5月13日)

        經“CSCOYOUNGGI病例討論群”討論，考慮該患者為結腸癌肝轉移化療聯合靶向治療後，合並帶狀皰疹，給予靜脈加用更昔洛韋、局部塗抹阿昔洛韋軟膏治療，同時予支持對症治療後皮疹好轉。(由於局部結痂，且未新發皮疹，故未取活檢。)患者5月11日出現了口角歪斜，診斷中樞性麵癱，考慮為病毒所致，目前生命體征平穩，未再出現新的皮疹。

        討論：下一步抗腫瘤的治療方法。

        各方觀點·補充討論

        陳功(中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心)：患者出現了口角歪斜，考慮為麵癱，基本肯定是皰疹病毒感染。下一步抗腫瘤治療，不隻需要擔心西妥昔單抗，化療也是不可忽視的問題。

        劉靜(中國醫科大學附屬第一醫院中國醫科大學附屬第一醫院)：西妥昔單抗和化療應該都是“催化劑”，腫瘤本身以及患者的免疫力低下才是(誘發皮疹的)主要原因，下一步治療如再次應用西妥昔單抗需要慎重。皮損區活檢雖然不會檢測出病毒感染，但可以排除轉移;此外，如果有特殊細菌或病毒感染，在顯微鏡下應該可以看出一些端倪，例如浸潤的細胞類型不同，有無變態反應及其他表現等等。看國外的病例報告，對於一些不明原因的各種表現都會取病理，在顯微鏡下也許能看到更多細微的變化。

        張玉鬆(蘇州大學附屬第二醫院)：從病程的發展來看，更支持病毒感染的推斷了。病毒感染應該與西妥昔單抗的應用沒有直接的因果關係。

        劉振洋(湖南省腫瘤醫院湖南省腫瘤醫院)：帶狀皰疹恢複後，個人覺得不影響化療和靶向藥物的使用。

        代恩勇(吉林大學中日聯誼醫院吉林大學中日聯誼醫院)：皰疹痊愈後複發率低，特別是原位複發的發生率不高。本人所在科室淋巴瘤化療中常見帶狀皰疹，皰疹痊愈後可繼續化療。至於在之後的化療中是否使用預防性抗病毒治療，因為目前實體瘤預防性抗病毒的隨機對照研究可能不多，所以無指南指導。

        趙林(北京協和醫院北京協和醫院)：這例患者可以檢測TB細胞亞群。化療過程中遇到的帶狀皰疹較多，這麼嚴重的皮疹還是少見。繼續化療時我們的經驗是不作預防性抗病毒治療，抗病毒藥物有限，針對的能有效治療的病毒也是有限的，而多數病毒目前都是靠自愈。

        近期隨訪

        患者積極抗病毒治療、多學科會診治療，目前皮疹好轉，仍有頸部疼痛，複查CT病情進展。患者及家屬拒絕靶向治療，於7月9日給予mFOLFOX6方案化療1周期，無明顯不良反應。