ALK陽性肺鱗癌伴腦轉移1例

病例簡介

患者女性，37 歲，因“ 咳嗽1 個月”於2013 年6 月到我院就診。稍感胸悶，無氣促，無惡心、嘔吐、無發熱、盜汗，無腹瀉、血便，無麵色潮紅，無黃疸等症狀。既往史無特殊。

體格檢查一般情況好，體能狀態(PS)評分為0，全身淺表淋巴結未觸及腫大，心肺及腹部無明顯陽性體征。

輔助檢查血常規、生化、凝血功能檢查基本正常。PET/CT提示左肺上葉中央型占位，大小4 cm×4 cm左右，對側縱隔淋巴結腫大(圖1)。腦MRI未見異常。CT 穿刺活檢病理提示鱗狀細胞癌。免疫組化: P63(+)，CK5/6(+)，CK7(-)，TTF-1(-)。

診斷根據上述檢查結果，診斷為非小細胞肺鱗癌;依據第7 版TNM 分期標準，該患者TNM 分期為C-T2aN3M0，ⅢB。

治療及隨訪2013 年7 月到2013 年11 月行同步放化療—— 多西他賽聯合順鉑共6 周期，胸部放療60 Gy，1.2Gy×2 次/天，5 天/周，共7 周。總體療效評價為部分緩解(PR)。治療結束後進入隨訪階段。2014年5月出現肺及腦轉移(圖2)。

隨後對患者進行EGFR(ARMS)及ALK(VENTANA，D5F3)檢測，結果示ALK 陽性(圖3)。2014 年5 月開始給予腦部病灶立體定向放療(SRS);2014年6月開始行克唑替尼治療(250 mg bid)，不良反應可耐受，療效PR(圖4)，目前治療還在進行中。

多學科綜合診治(MDT)

討論

胸外科肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，60%以上的肺癌患者初診時伴有其他部位的轉移，無法通過手術治療。目前對於臨床分期為Ⅰ和Ⅱ期的患者建議首先給予手術治療。Ⅲ期屬於異質性較大的群體：對於多發的縱隔淋巴結腫大的患者不建議手術，治療上以同步放化療為主;而對於對側縱隔出現淋巴結轉移的患者不推薦手術治療。建議對於術前不能明確縱隔淋巴結轉移的患者可采用縱隔鏡明確病理後再進一步治療。本例患者PET/CT 提示對側縱隔淋巴結陽性，分期為ⅢB，無手術指征。

影像科鱗癌患者影像學上多表現為中央型占位，少部分患者見於周圍型。目前CT 是進行胸部病灶檢查的常規手段。PET/CT 具有功能顯像和形態顯像的特點，臨床中有一定的應用價值，特別是在判斷臨床分期上有一定的優勢，但須注意其假陽性的存在。

病理科EGFR 是目前臨床中應用最廣泛的驅動基因，在亞裔、不吸煙的腺癌人群中其突變發生率可高達50%以上。對於腺癌患者建議常規進行EGFR基因檢測。研究表明，亞裔鱗癌患者的EGFR突變率可達到5%～10%左右。美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南中推薦腺癌/NOS/大細胞癌患者均需要進行EGFR檢測。推薦不吸煙鱗癌和小樣本病理活檢/混合組織學鱗癌也可以檢測EGFR 突變。中國非小細胞肺癌EGFR 突變檢測專家組共識中也指出，所有非小細胞肺癌患者，隻要條件允許，都應該嚐試進行EGFR 突變檢測。

ALK融合基因的優勢人群為腺癌、不吸煙或輕度吸煙及年齡較輕的患者。ALK融合基因的發生率約占腺癌患者的5%～7%左右。文獻報告鱗癌患者中約1%左右存在ALK融合基因。目前多項指南也同時，指出對於腺癌及不吸煙的鱗癌患者均建議行ALK 融合基因檢測。本例患者為年輕不吸煙女性患者，屬ALK陽性的優勢人群。患者檢測標本為小活檢標本，盡管免疫組化提示為鱗癌，但仍不能完全排除伴腺癌成份可能。基於D5F3 抗體的ALK 免疫組化檢測也是目前經美國、歐盟及我國批準的用於ALK 基因檢測的方法，具有敏感性及特異性高，檢測方法簡單、費用低廉等特點，目前已在臨床中廣泛應用，但是否可常規應用於鱗癌的檢測及用藥依據還值得進一步研究。

放療科針對1～3 個腦轉移的晚期非小細胞肺癌患者，目前在SRS 治療基礎上是否進行輔助的全腦照射在臨床實踐中還有很多爭議，原因在於，全腦放療(WBRT)盡管被證實可以顯著改善腦轉移癌控製，但其降低神經認知等功能也是臨床中不可忽視的問題。2015年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上報告的N0574研究再次評估了SRS 基礎上增加WBRT治療1~3個腦轉移癌的療效，結果發現，增加WBRT 導致患者認知功能(尤其是即時回憶、記憶和語言交流)的下降，且不改善總生存(OS)。因此建議，SRS 治療後密切監測應該是此類患者的治療選擇。但臨床實踐中還需要綜合考慮患者的情況，如結合患者的年齡、腫瘤病理類型、體能狀況評分等。

內科鱗癌患者約占非小細胞肺癌患者的20%～30%，對於PS 較好的晚期鱗癌患者推薦含鉑兩藥方案化療。患者的中位無進展生存(PFS)期為4～5個月，中位OS期不超過1年。鱗癌患者EGFR及ALK基因發生率較低，因此靶向藥物用於鱗癌的研究相對較少。LUX-LUNG8 研究證實，在複發/難治晚期肺鱗癌患者中相比厄羅替尼，阿法替尼顯著提高了患者的PFS 期和OS 期。但該研究還需要進一步探討鱗癌患者的真正獲益人群。對於鱗癌患者的ALK 發生率還缺少相關的研究報告。基於D5F3 抗體基礎上的免疫組化檢測被證實敏感度和特異度均與熒光原位雜交(FISH)相當，但在鱗癌患者中還缺少相關研究。該患者采用免疫組化法明確為ALK基因陽性，接受克唑替尼治療獲得了超過1 年的PFS 期，提示對於ALK 融合基因陽性患者，無論是鱗癌還是腺癌，克唑替尼均為較好的治療選擇。但ALK陽性鱗癌患者使用ALK抑製劑的相關研究還較少，目前僅見於個案報告，值得進一步研究。

小結

晚期非小細胞肺癌患者的預後差，患者生存時間短，基於分子分型基礎上的個體化治療對於延長部分患者的生存時間、提高生活質量起到重要作用，建立在完整的病理診斷、影像診斷及分子分型基礎上的MDT是目前晚期非小細胞肺癌治療的前提，需要開展進一步的推廣和臨床應用。