EGFR突變肺鱗癌少見轉移1例

病例簡介

患者女性，58歲，2012年10月因“幹咳伴發熱1周”就診。肺部CT示右上肺占位(圖1)，術前纖支鏡活檢提示(右上前支)鱗狀細胞癌。2012年10月行右肺癌根治術，術後病理( 圖2)診斷為右上肺鱗癌，pT2aN1M0，EGFR21外顯子突變。術後行4周期吉西他濱聯合順鉑(GP)輔助化療。

診療經過

2013年6月，出現臀部轉移灶

MRI示右側臀大肌占位(圖3)，考慮腫瘤轉移。為明確診斷及緩解症狀，患者行右臀部腫塊切除術，術後病理提示(右臀部)鱗癌浸潤或轉移(圖4)，EGFR 21外顯子突變。因無其他病灶，多學科綜合診療(MDT)討論後決定下一步行放療。

2013年9月，臀部病灶再次增大

術後3 個月，臀部再次出現病灶，MRI提示腫瘤可能性大。患者開始接受埃克替尼聯合臀部局部放療，療效評價縮小的疾病穩定(SD)。2014年3月，臀部病灶再次增大。患者拒絕化療，2014年8月再次行臀部腫物切除術，病理提示肺鱗癌臀肌轉移伴EGFR 21外顯子突變，術後繼續口服埃克替尼。2014年10月，臀部再次出現病灶。

患者體能狀態(PS)評分3～4分，不能耐受化療，全身無其他病灶，經MDT討論，仍應以局部治療為主，建議患者行局部消融治療。

2014 年12 月，肺部出現新發病灶，臀部病灶侵襲盆骨

患者出現全身多處病灶，考慮埃克替尼耐藥，停用埃克替尼，患者PS評分3～4分，不能耐受化療，給予姑息治療。2015年6月隨訪時患者仍存活。獲取患者的肺原發病灶及臀部兩次進展的病灶標本通過第二代測序法進行基因檢測，結果提示，兩次臀部肌肉轉移灶中除了有EGFR21 外顯子突變外，還同時合並有KRAS及CDH1基因突變。

討論

根據美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南，晚期EGFR 突變肺癌一線首選酪氨酸激酶抑製劑(TKI)靶向治療，文獻報告的肺鱗癌EGFR突變率及TKI的有效率不一致，且多數來源於回顧性分析數據。目前普遍認為，鱗癌EGFR突變率及TKI有效率均低於腺癌。此鱗癌患者有臀部少見轉移，雖反複活檢證實存在EGFR敏感突變，但對TKI原發性耐藥，而對放療等局部治療敏感。第二代測序法檢測出標本中同時有EGFR及CDH1基因突變。由此引發思考—— 對於非腺癌的EGFR突變患者，TKI該怎麼用、療效如何?而對於對化療和TKI等全身治療不敏感的少數轉移，局部治療的地位如何?其個體化治療策略如何製定? 請看MDT討論意見。

病理科近幾年，對中央型和周圍型鱗癌的研究比較多，這兩種類型起源不同，分子遺傳表型不一樣，預後和生物學行為也可能是有差別的。吸煙主要影響細支氣管以上的結構，以小氣管癌和鱗癌較多，與吸煙強烈相關;而細支氣管以下的肺癌主要是腺癌，與吸煙的相關性不大。

在診斷方麵，臨床醫生需要認識到，肺癌在所有的惡性腫瘤中異質性是最高的，有一半的患者或者是腺癌與鱗癌的混合、或者是小細胞癌與鱗癌或腺癌的混合等，因此即便是提供了大標本，也隻有免疫組化檢查的結果才是金標準，如果不進行免疫組化分析，很難明確就是單純的鱗癌。

EGFR 突變的檢測目前對於肺鱗癌一般不太提倡。當前的指南對於EGFR沒有推薦進行檢測(不能排除腺癌的小活檢除外);但對於ALK突變的檢測，即將發布的一部病理指南指出，所有的小活檢標本不論是腺癌還是鱗癌都可以進行ALK突變的檢測。對於肺鱗癌的分子靶向治療，大部分文獻顯示EGFR-TKI效果不是很好。

影像科

影像學最重要的是解決兩個問題。①病變在哪裏?CT平掃基本能發現肺內的微小病變，病灶與段支氣管相關的更傾向於考慮鱗癌，肺外圍的段支氣管以遠的病灶考慮腺癌，但最後必須通過病理學的金標準來驗證。增強CT 掃描可以幫助評估瘤體內血管的分布狀態，回避穿刺時的風險。PET/CT 可以進行全身評估，通過功能成像提供分期的信息。肺癌患者必須進行頭顱MRI的增強掃描，以明確是否存在腦轉移。②如何對治療療效進行全麵的評估?在早期治療療效評估中，有研究顯示，PET/CT若顯示反應良好，或許可以為藥物療效提供參考;MRI無創、重複性好、無輻射，可用於觀察治療過程中的改變、提示值得去關注的改變，也為評估藥物療效提供參考。

腫瘤外科

對於鱗癌，較多地關注中央型鱗癌，對於周圍型鱗癌的關注則較少。當肺癌發生全身轉移時，外科的力量就非常有限了，多是取活檢進行病理檢查等工作。該患者臀部轉移反複發生，複發很快，那麼將來對於此類患者，首次進行臀部轉移灶手術切除時，我們是否應該考慮切除範圍擴大、更徹底。既往文獻報告，對於原發病灶控製較好，有一個寡轉移病灶的患者更易從手術切除中獲益，這名患者對化療及TKI等全身治療不敏感，然而生存期仍然較長，反複的手術切除寡轉移病灶應該對生存獲益有益。

腫瘤內科

女性鱗癌患者在臨床上數量少、比例低。趙瓊教授的團隊於2013-2014 年通過配對男性鱗癌對女性鱗癌進行了回顧了研究，結果發現，PI3KCA信號通路改變在男、女性鱗癌中存在統計學差異，將來仍需要大樣本研究去驗證該結果(發表於2015年Lung Cancer雜誌)。靶向治療針對驅動基因，找到相應的驅動基因最重要。該患者雖存在EGFR突變，但可能不是驅動基因，所以TKI治療效果不好。綜合後續的標本檢測結果，患者合並有KRAS和CDH1突變，KRAS突變是EGFR-TKI原發性耐藥的一個原因，這也可以解釋這名患者TKI效果不佳。這也說明，隨著檢測手段的深入，我們對疾病有了更深的認識，越來越多的多個基因突變共存的患者被發現。

放療科

該患者為鱗癌伴局部複發，涉及到在全身治療基礎上如何加入局部治療。總體而言，轉移複發的患者全身治療應該先行，適時加入局部治療對於患者在提高生活質量、減輕痛苦方麵有益處。對於非小細胞肺癌患者而言，轉移最常見的部位為顱內、肝髒、腎上腺等，臀肌轉移不常見，該患者對化療和TKI不敏感，肌肉轉移病灶控製不佳，而臀部放療取得了縮小的SD的療效，說明放療對病灶控製有效。對於NSCLC複發轉移的患者，因為異質性的存在，處理策略的差異很大，需要根據患者的情況(如年齡、轉移灶的數目、PS評分、全身狀況、預期壽命等)綜合評定後給予相應的處理。

小結

趙瓊教授表示，肺癌是異質性非常強的腫瘤，所以MDT在肺癌治療中的地位非常重要。肺癌在開始診治時就是一個全身性的疾病，需要內科、外科、影像、病理、放療科等多學科醫生都要很好地參與製定治療方案，從而改善患者的生存。