針對免疫檢查點的抗腫瘤免疫治療之毒副作用

郭軍 教授

概述

針對免疫檢查點分子的單克隆抗體可以解除其對腫瘤局部微環境的免疫抑製，使免疫殺傷細胞能夠真正殺傷腫瘤細胞，在黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌等多個瘤種的臨床治療中獲得了重大突破。PD-1 單抗已被相關指南推薦用於晚期黑色素瘤的一線治療，不同免疫靶向藥物的聯合應用也使有效率得到了進一步的提高。

但與此同時，臨床前期資料和臨床研究均提示免疫檢查點抑製劑不僅能夠激活抗腫瘤免疫，而且能夠誘導免疫細胞浸潤正常的非腫瘤組織，進而導致與傳統化療藥物和分子靶向藥物明顯不同的免疫相關不良反應。常見的受累部位包括皮膚、腸道、腎髒、外周和中樞神經係統、肝髒、淋巴結、眼、胰腺以及內分泌組織。其臨床表現輕重不一，倘若未能及時發現和處理，可能導致危及生命的情況出現。因此，隨著免疫靶向藥物在臨床上的應用逐漸廣泛，其不良反應也成為了腫瘤內科醫生關注的重點。

免疫檢查點抑製劑的作用機製

為了理解免疫檢查點抑製劑相關不良反應的發生機製，有必要理清該類藥物的作用機製。

機體的免疫係統(尤其是T 淋巴細胞)的作用在於攻擊非自身抗原(如病毒蛋白或腫瘤抗原)，而對自身抗原產生耐受。T細胞受體的抗原識別經由受到嚴格控製的免疫調節分子調控。免疫檢查點分子在機體的免疫耐受調控中具有重要作用，它主要影響胸腺中及胸腺外T 細胞的成熟。當其與受體結合時，可通過抑製T 細胞活化起到誘導免疫耐受的作用。基於動物模型的研究顯示，敲除了細胞毒性T 淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)的小鼠在出生後4 周即會出現致命的淋巴增殖性疾病，在許多組織中(尤其在心肌和胰腺)均可見到活化T 細胞所致的損害。程序性死亡受體-1(PD-1)缺失的小鼠對自身免疫性疾病易感(包括狼瘡樣自身免疫綜合征、自身免疫性擴張性心肌病、I型糖尿病等)。其他的免疫檢查點分子包括T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域蛋白-3(TIM-3)和淋巴細胞活化基因-3(LAG-3)。前者在外周免疫耐受中起作用，並與慢性感染性疾病相關。後者表達於活化的T 細胞中，與CD4 具有高度同源性，可與主要組織相容性複合物(MHC)II 相結合，進而抑製T 細胞活化。免疫檢查點抑製劑的作用機製在於拮抗免疫檢查點蛋白，從而促使T 細胞活化，進而產生抗腫瘤免疫效應，但同時不可避免地具有誘導自身免疫

有關免疫檢查點抑製劑不良反應的探索

目前對於在人體內免疫檢查點抑製劑不良反應的研究主要集中在CTLA-4 單抗和PD-1/PD-L1單抗上。而TIM-3和LAG-3抗體目前仍在進行Ⅰ期臨床研究，相關資料尚不完備。

Haanen等今年6月發表於Semin Oncol雜誌的綜述詳實地介紹了各免疫檢查點抑製劑(CTLA-4 單抗、PD-1/PD-L1 單抗)不良反應之間的區別和各自的特點，如CTLA-4單抗的不良反應重於PD-1/PD-L1 單抗，聯合用藥重於單藥。

首先，CTLA-4 單抗目前有兩種，分別為tremelimumab 和ipilimumab。Tremelimumab 的不良反應發生率較高，大多與免疫相關，常見的包括結腸炎、皮炎、肝炎、內分泌相關疾病(包括甲狀腺、下丘腦和垂體的功能障礙)等。對於ipilimumab而言，不良反應的類型和發生率均與tremelimumab 相似。在晚期黑色素瘤患者中應用ipilimumab的Ⅲ期臨床研究顯示，嚴重、甚至危及生命的不良反應發生率在約20-30%，免疫相關不良反應所致死亡率達1%～2%，通常與免疫性結腸炎所致的慢性腸道穿孔相關。

而與此相對應的是，PD-1 單克隆抗體(pembrolizumab和nivolumab)相對較為安全。盡管總的不良反應率在80%左右，但大多較為輕微，3/4 級不良反應率僅在11%～12%。最常見的不良反應包括乏力、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、白癜風等，此外還有甲狀腺功能減退、ALT升高、肌痛等報道。但患者通常耐受良好。因不良反應停藥的比例在5%以下。

PD-L1 單克隆抗體BMS-936559 的不良反應與PD-1 單抗類似，包括乏力、皮疹、腹瀉、惡心等。總的不良反應率較PD-1單抗低，在40%左右，且大多較為輕微，因不良反應導致停藥的比例在6%左右。在已有的臨床研究中，PD-L1有致結節病、重症肌無力、眼內炎的個例報道，但這些是否意味著PD-L1 單抗存在與PD-1 單抗相異的不良反應譜尚待後續研究的進一步闡明。

關於聯合用藥的毒副作用，臨床前期研究顯示，同時阻斷多種免疫檢查點可起到協同抗腫瘤的作用。目前已有數項關於聯合用藥的臨床研究，研究數據顯示：聯合用藥的不良反應明顯大於單藥。一項針對晚期黑色素瘤患者ipilimumab+nivolumab 聯用的Ⅰ期研究中，同步給藥的藥物相關不良反應率高達93%，最常見的不良反應類型包括皮疹(55%)、皮膚瘙癢(47%)、乏力(38%)和腹瀉(34%)。3/4級的嚴重不良反應發生率達53%，最常見的包括脂肪酶、AST 和穀丙轉氨酶(ALT)升高(比例分別在13%、13%和11%)。21%的患者因不良反應不耐受停藥。而序貫治療的嚴重不良反應率為18%，與單藥相似。

上述3條基本概括了目前學界對於免疫檢查點抑製劑不良反應的認識：PD-1/PD-L1單抗的安全性優於CTLA-4單抗，單藥安全性優於聯合用藥。而今年6 月ASCO 年會報道的最新進展也基本印證了上述結論。例如對Keynote-001研究中655例轉移性惡性黑色素瘤患者進行的綜合分析發現：pembrolizumab 的免疫相關不良反應率均在10%以下，3/4級者發生率均在0.5%以下。

免疫檢查點抑製劑不良反應的處理

目前，我們對於免疫檢查點抑製劑不良反應的處理方法已經積累了一定的經驗，形成了較為規範的處理流程。對於急性反應而言，係統性皮質醇激素或抗TNF均可選用。而對於發生於各個不同器官的不良反應，在處理上也有各自的特點。

例如結腸炎可以參照炎症性腸病的治療方法(如腸道內皮質激素、抗生素、CCR9 抑製劑等)，肝炎可以采用布地奈德等，自身免疫性內分泌疾病可采用激素替代治療，而肺炎則可以考慮吸入皮質激素治療。

盡管目前對於免疫靶向治療藥物不良反應已經有了一定程度的認識，但還存在著許多亟待解決的問題。

首先，在各個臨床研究中，對於不良反應的報道本身不夠規範。一項針對2003 年至2013年期間開展的關於免疫檢查點抑製劑的2628項前瞻性臨床研究的薈萃分析顯示，對不良反應特點(包括起始時間、處理方法、是否能夠恢複)的報道率僅在14%、8%和6%，相關數據也顯示既往的某些研究中，不良反應的報道率相對較低。而各項研究中不良反應的評價標準也並不一致。研究中通常采納的通用不良反應術語標準(CTCAE)並非專門為免疫相關不良反應設計，其在免疫檢查點抑製劑不良反應處理中的地位尚不清楚。後續仍需將免疫相關不良反應的評估進一步精確化和標準化。

第二，盡管聯合用藥的不良反應明顯大於單藥，但在療效上聯合治療顯著優於單藥，有效率可達60%左右。聯合用藥或單藥的選擇依據究竟如何，目前尚無定論。已有的研究結果提示依據PD-L1 的表達情況將患者進行分組，可能能夠為臨床決策提供指導依據：PD-L1 高表達患者單藥和聯合用藥組療效相當，采用單藥治療可以降低不良反應發生率、提高患者生活質量;而PD-L1低表達的患者，則傾向於選擇聯合用藥。

進而，在選擇聯合用藥時，如何在保證療效的前提下，盡可能地降低副反應發生的幾率，目前尚無定論。可供選擇的方法包括：應用免疫抑製劑、調整聯合用藥的方式(同步對比序貫)、尋找PD-1單抗最佳的聯合夥伴等。目前，在腎癌領域PD-1單抗+TKI及PD-L1單抗+貝伐珠單抗聯用的研究正在緊鑼密鼓地進行中。

再次，如何篩選出發生不良反應的高危患者也是當前研究的熱點。目前認為存在自身免疫疾病的患者具有較強的易感性，而大多數臨床研究均將其視為免疫檢查點抑製劑治療的相對禁忌症。有兩項研究提示特定的遺傳學改變與應用CTLA4單抗後出現結腸炎之間具有相關性。但預防性布地奈德的應用並未減少結腸炎的發生率。潛在的不良反應預測指標還包括呼出一氧化氮的量、大便中鈣衛蛋白量等，均尚待後續研究加以進一步闡明。

此外，不同瘤種中免疫檢查點抑製劑的不良反應之間的差異等也尚不清楚。

隨著後續研究結果的逐漸揭曉，我們對於免疫靶向治療藥物不良反應的認識也將逐步深入，而患者也將能從這類裏程碑式的的抗腫瘤新藥中更好地獲益。