IASLC/ATS/ERS肺腺癌國際多學科分類的解讀和應用

2011版IASLC/ATS/ERS製定的肺腺癌國際多學科分類從基礎病理著手，結合分子生物學、影像學的發展，依托大量的循征醫學證據，聯合多學科優勢，從以下幾個方麵來全麵定義、解釋肺腺癌的國際多學科分類：①手術標本的分類；②小活檢標本及細胞學分類；③腺癌的分級；④統籌使用病理學標本行分子學研究；⑤臨床特征；⑥分子學特征；⑦放射學特征；⑧外科特征；⑨醫療資源不足環境中的分類；⑩新分類的TNM分期的意義。與2004 年WHO 製定的版本相比，此係統的主要更新點體現在3 個方麵：①重新描述和擴展了某些組織的名稱，特別是對“細支氣管肺泡癌(BAC)”、“混合型”等名稱有較大的調整；②將手術切除標本的病理分類係統外推到小活檢及細胞學標本；③強調在進行免疫組織化學檢測、分子檢測、影像學檢查和手術時應該注意的事項。在此筆者將淺談肺腺癌國際多學科分類的主要更新點，並結合一些文獻對其3年來在臨床實踐中的應用加以分析、總結。

手術切除標本的病理分類

肺腺癌是一種高度異質性的腫瘤，其病理亞型的具體分類對於病理學家和臨床醫生來說一直是一個比較大的挑戰。肺腺癌國際多學科分類通過參考腫瘤的病理形態、臨床表現及分子生物學特征，對肺腺癌的亞型進行了更細致、更均質性的分類。詳見表1。

主要更新

2011 版肺腺癌國際多學科分類最重大的變化是終止使用“BAC”的概念。BAC是一類至少包含5種亞型的肺腺癌類型，各亞型在病理形態、臨床特征以及分子生物學特點等方麵相差甚遠。新分類將其分為包含在浸潤前病變及浸潤性腺癌中的多個亞組，詳見表2。具體重大的變化包括以下幾個方麵。

1. 2004 版的WHO 分類中，浸潤前病變隻包括非典型腺瘤樣增生(AAH)。2011 版國際多學科分類將浸潤前病變擴展為兩個亞類，包括AAH和原位腺癌(AIS)。AAH是指發生於Ⅱ型肺泡上皮和(或)Clara 細胞的輕度到中度的不典型增生病灶，一般小於或等於0.5 cm。AIS 在2004 年WHO 的分類中是BAC 中的一種，新分類將其獨立出來作為浸潤前病變的一種。AIS是指局限於肺泡結構呈伏壁樣生長的小腺癌，一般小於或等於3 cm，無間質、血管及胸膜的浸潤。雖然AIS 包括非黏液性和黏液性兩種，但絕大多數AIS 為非黏液性，黏液性隻占很少的一部分。AIS在肺腺癌中所占的比例較少，在高加索人中約有1%~5%，在亞洲人群中約有5%~8%。對於AIS 來說，完全手術切除病灶可達到幾乎100%的無病生存率。

2. 微浸潤腺癌(MIA)也是從原來BAC分類中獨立出來的新類型，是指單發的以伏壁樣生長為主要特征、但包含小的(≤5 mm)浸潤病變的腫瘤，其大小一般小於或等於3 cm。MIA 必不出現淋巴、血管、胸膜的浸潤或腫瘤壞死。與AIS 類似的是，MIA 幾乎均為非黏液性改變，且完全手術切除病灶可達到幾乎100%的無病生存率。對於AIS或MIA的診斷，在沒有完整的手術切除標本而隻有活檢或細胞學標本的情況下是無法做出明確診斷的。對於大於3 cm的單發性腫塊，在滿足AIS/MIA其他標準同時沒有證據說明超過微浸潤的改變時，可使用“伏壁樣生長為主的腺癌，懷疑MIA/AIS”進行描述。

3. 浸潤性腺癌在肺腺癌中占有70%~90%的比例，包含多種不同的組織學類型。按照2004年WHO的標準，大多數的腺癌被歸於混合型腺癌中，這樣的分類方式導致混合型腺癌這個亞類成為不確定類型腺癌的垃圾回收站，對臨床及預後的指導意義蕩然無存。在2011版國際多學科分類中，以5%的增量半定量方式記錄所有可能出現的亞型，進行評估後，其中所占比例最大的一種被選擇作為主要類型。

按照新分類，浸潤性腺癌的主要的病理學類型包括伏壁樣生長為主腺癌(LPA)、腺泡為主型腺癌、乳頭狀為主型腺癌、微小乳頭為主型腺癌、伴黏蛋白分泌的實體為主型腺癌。LPA是一類來源於BAC 的非黏液腺癌，其主要以伏壁樣生長為主，並伴有：①至少1個大於5 mm的浸潤灶;②侵犯淋巴、血管、胸膜;③腫瘤壞死。LPA可發生在轉移性腫瘤中，提示預後較好。腺泡為主型腺癌及乳頭狀為主型腺癌在2004 年的WHO分類中已經包含，不再贅述。微小乳頭為主型腺癌是新出現的一種病理類型，是以乳頭狀的成簇生長，可單獨或附於肺泡壁生長，一般缺乏纖維血管軸心，該類型腫瘤和伴黏蛋白分泌的實體為主型腺癌類似，預後較差。伴黏蛋白分泌的實體為主型腺癌主要成分為成片的多邊形腫瘤細胞，缺乏可識別的腺癌表型，如腺泡、乳頭狀、微小乳頭狀或伏壁樣生長的結構。需要注意的是對於該類型與鱗癌以及大細胞癌的區分，免疫組化是其中一種重要的識別手段。

4. 腺癌組織學變異型包括浸潤型黏液腺癌、膠質樣腺癌、胎兒型腺癌及腸型腺癌，去除了透明細胞及印戒細胞癌的分類。

浸潤型黏液腺癌來源於原來的黏液性BAC，研究表明非黏液性BAC 與黏液性BAC 在細胞類型、免疫組化表型、影像學表現以及分子生物特征方麵差異較大。76%的黏液性BAC與KRAS突變密切關係，EGFR突變幾乎不存在;而非黏液性的AIS/MIA/LPA 腺癌EGFR 突變比例達到45%，KRAS的突變比例隻有13%。因此在2011版的國際多學科分類中，因黏液性BAC常含有較多的浸潤性成分，將其重新歸為浸潤型黏液腺癌。

膠質樣腺癌是一種浸潤性的腺癌組織學變異類型，2004 年WHO 分類中的黏液囊腺癌(較少見的病理類型)歸入此類型中。胎兒型腺癌在2004年WHO分類中已經存在，該類型常存在於較年輕的患者中，同時可能出現β-catenin 基因的突變。腸型腺癌是腺癌變異型中新增加的一種類型，該類型腫瘤的細胞形態和免疫組化特征與結直腸腺癌類似，並常常含有類似於原發性肺腺癌的成分，在肺腺癌中比例較少，須注意與原發胃腸道腫瘤的肺轉移灶相鑒別。

透明細胞及印戒細胞癌作為一種細胞學改變，在多種組織學類型中均有出現，同時並無證據顯示其與實體亞型的臨床意義密切相關。因此在病理報告中，透明細胞及印戒細胞可被提及，但不能作為獨立的病理類型存在。

肺腺癌國際多學科分類的臨床應用

肺腺癌病理亞組的分型對於臨床實踐具有重要的指導意義。

首先也是最明顯的影響是對TNM分期的影響。多篇文獻報道可以使用浸潤性病灶的大小而非整個腫塊大小作為T的分類依據，同時其可作為手術切除患者總生存的獨立預測因子。新的TNM分期很有可能會把AIS及MIA從T1期腫瘤中獨立出來，歸入Tis或Tmi階段。

其次，多學科病理分類最重要的意義在於對患者預後的預測以及其他潛在的預測功能。多學科病理分類對患者預後的影響最早見於2011年的報道。514名Ⅰ期接受手術的患者，根據其5年無病生存率分為3組：AIS和MIA的患者5年無病生存率為100%，屬於低級別組;中等級別組包括非黏液性LPA、乳頭狀為主型腺癌、腺泡為主型腺癌，其5 年無病生存率分別為90%、83%、84%;而高級別組包括實體為主型腺癌(70%)、微小乳頭狀為主型腺癌(67%)、浸潤型黏液腺癌(76%)。綜合分析，高、中、低級別3組的5年無病生存率分別為100%、84%、71%，顯示出明顯不同的預後;進一步的多因素分析證明，病理學分類可作為提示預後的獨立因素區別高級別與中低級別的腫瘤。隨後的多篇關於病理分類與預後關係的研究證實了多學科病理分類作為獨立的預後預測因子的重要性。

除了對患者的預後有重要提示意義以外，國際多學科病理分類還存在其他潛在的預測功能。有研究報道病理分類與術後輔助化存在明顯的相關性。微小乳頭為主型腺癌和實體為主型腺癌的患者[風險比(HR)0.58]接受術後輔助化療後，其無病生存時間的獲益明顯大於腺泡為主型及乳頭狀為主型腺癌(HR 1.12)。

最後，國際多學科分類對於肺部腫瘤的手術治療有潛在的影響。肺葉切除聯合係統性淋巴結清掃或摘除是早期NSCLC 手術治療的基石，而對於病灶小於2 cm和周圍性的結節，局限性切除可能會逐步替代肺葉切除，但目前尚未有係統的研究報道。Nitadori等利用國際多學科分類發現在接受局部切除術的小病灶(<2 cm)患者，若腫瘤組織中包含大於或等於5%比例的微小乳頭狀腺癌，其複發比例更高(HR 3.11)。中國學者的研究也證明在腺癌患者中，微小乳頭型可能是一個新的、潛在的不良預後因素。毫無疑問，相關臨床研究的陸續開展必將會對肺腺癌的手術治療策略產生深遠的影響。

活檢標本及細胞學標本的病理分類

與手術切除標本相比，肺腺癌的異質性降低了活檢及細胞學標本病理確診的準確性。然而，由於多數肺癌患者發現時已經中晚期，幾乎沒有獲得手術切除標本的機會，活檢或細胞學檢查成為臨床上確診肺癌的重要方法。因此，對於活檢及細胞學標本的病理學分類進行準確的定義並製定統一的標準顯得尤為重要。國際多學科病理分類首次對應用活檢或細胞學標本進行肺癌的病理診斷製定了標準術語。

主要更新

在應用小標本的診斷中，WHO分類對腺癌與鱗癌的診斷是被借鑒的。對於肺腺癌來說，首先推薦盡可能地具體描述肺腺癌的特征如伏壁樣生長、腺泡樣、乳頭狀、微小乳頭狀、實體性、黏液性。在腫瘤的細胞形態不符合典型的腺癌或鱗癌細胞學特點的情況下，應用免疫組化進行進一步分類是必要的。但是，統籌使用小的活檢或細胞學標本非常重要;盡可能使用最少量的標本做出正確的診斷，從而為潛在的分子檢測保留更多的腫瘤組織。目前，TTF-1是腺癌的最佳獨立標誌物，有助於在75%~85%的肺腺癌中證實肺部原發灶的來源。P63一直被認為是鱗狀細胞樣組織學可靠的標誌物，CK5/6也有一定作用。如果腫瘤通過細胞形態及免疫組化染色仍無法被歸類則描述為未分類的非小細胞肺癌(NSCLC-NOS)。理想情況下，NSCLC-NOS的診斷應小於5%，並盡可能避免使用該診斷。另外，有部分腫瘤的細胞形態或免疫組化染色可能同時表現出腺癌和鱗癌的特征;但要注意，高達1/3的腺癌P63免疫組化染色可陽性，故在缺乏鱗狀細胞形態學表現的腫瘤中，幾乎所有顯示P63及TTF-1共表達的腫瘤都是腺癌。不過腫瘤也有可能是腺鱗癌，但腺鱗癌的診斷一般應用於手術切除標本，且在兩種成分至少各占10%的前提下，不推薦在小標本中診斷腺鱗癌。

國際多學科分類的活檢及細胞學標本的病理分類的臨床應用

國際多學科分類製定的小標本病理學分類的準確定義和統一標準對於中晚期NSCLC患者接受合適治療極為必要。病理學分類，尤其是區分腺癌還是鱗癌，直接決定了轉移性NSCLC患者的治療策略。存在體細胞EGFR基因活化突變及ALK基因重排的患者，接受EGFR酪氨酸激酶抑製劑(TKI)藥物或間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑製劑的治療時表現出明顯獲益。這在很大程度上改變了肺癌的治療曆史，目前已經成為優於化療的首選治療方式。就目前的靶向治療而言，多數藥物隻針對腺癌患者，針對鱗癌的靶向治療進展較少。而腺癌中類似KRAS突變這樣的體細胞突變，雖然跟臨床預後關係密切，但目前仍缺乏行之有效的藥物。因此，對於病理分類為腺癌、NSCLC 傾向腺癌及未分類的NSCLC 患者，進行EGFR 突變及ALK 基因重排的檢測是強烈推薦的;而對於肺鱗癌的患者尤其是長期吸煙的鱗癌患者，則不推薦進行EGFR突變及ALK基因重排的檢測。

這種選擇性基因突變檢測的臨床應用價值很大。首先，病理學分類是決定分子檢測的關鍵;其次，免疫組化標本的多學科統籌管理和合理利用對於保留足夠的樣本以備後續的基因檢測意義重大;最後，對於腺癌標誌物表達陰性、較弱或不能確定鱗癌標誌物的表達情況，推薦使用“非小細胞肺癌、未分類(NSCLC-NOS)”這個診斷，而避免使用“NSCLC，傾向鱗癌”，這樣可給予這部分患者接受基因檢測的機會。

對於臨床實踐而言，國際多學科分類的另一項應用即是肺腺癌的主要病理學亞型與腫瘤基因背景的相關性。研究顯示，80%~100%的MIA存在KRAS突變，而不存在EGFR突變;實體型和黏液型腺癌與EFGR突變呈負相關;伏壁生長型KRAS突變的幾率較低;含有印戒細胞的實體型腺癌和存在篩狀形態的黏液型腺癌與ALK基因的重組呈正相關。雖然以上的相關性多有被報道，但不能作為確定EGFR基因突變和ALK基因重組的證據。因此，對於不存在EGFR基因突變或ALK基因重組的患者來說，病理分類尤其是在區分腺癌或鱗癌上，意義依然重大。另外，在治療上，培美曲塞在腺癌患者中的有效率明顯高於鱗癌患者，因此推薦在腺癌中使用培美曲塞;而貝伐珠單抗治療在鱗癌患者中可導致致命性大出血，考慮到安全性，貝伐珠單抗也是推薦在腺癌中使用。

基於以上的信息，盡可能進行準確的病理學分類對於中晚期肺腺癌患者治療策略的製定意義重大，在此方麵，病理科醫生任重道遠。

結語

2011年IASLC/ATC/ERS國際多學科肺腺癌病理分類綜合了病理、臨床、影像、分子生物學等多方麵的進展，對手術切除標本進行了重新分類，消除了2004年WHO標準中模糊不清的分類，並首次對活檢標本和細胞學標本的病理分類進行了準確定義，製定了統一的診斷標準，近3年來的相關研究及臨床實踐驗證了此分類的重要性。在此基礎上，WHO今年出版了第四版的肺癌病理分類。目前美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南、歐洲腫瘤內科學會(ESMO)指南、2015版《中國原發性肺癌診療規範》中有關肺腺癌的病理分類亦基本參照國際多學科分類。相信該分類的應用將會進一步改變肺腺癌的臨床治療策略及未來的研究方向，並會對組織標本多學科統籌管理及診斷特異性的提高產生巨大的推動作用。