基於分子標誌物的靶向藥物研發回顧與展望

2015年初，美國總統奧巴馬發表國情谘文，提出發展“精準醫學(precision medicine)”的計劃，以利用人類的遺傳信息來進行臨床診斷及治療。自此，“精準醫學”、“大數據”等便成為醫藥領域學術會議上的熱門詞彙，各種科研項目也在努力改頭換麵搭上“精準醫學”的車來申請國家的資助。

事實上，在過去十餘年中，臨床治療模式已經在逐步向個體化治療演變，藥物研發領域也已經從傳統的大樣本臨床研究走向到基於分子檢測篩選受試者的“精準研發”的路上，腫瘤領域更是如此。

已經批準的抗腫瘤靶向藥筆者對過去30 年全球批準上市的抗腫瘤藥進行了梳理。可以看到，在1995 年以前，抗腫瘤新藥主要以細胞毒類化療藥和激素類藥物為主。隨著對腫瘤細胞增殖和生長的機理研究的深入，對腫瘤治療由殺滅腫瘤細胞向抑製腫瘤細胞生長理念轉變，1995 年至2005 年間有少數作用分子靶向藥包括小分子酪氨酸激酶抑製劑和大分子單克隆抗體上市，嶄露頭角，這些藥物作用更具特異性且毒性更輕。2005-2015 年間則主要以非細胞毒類的分子靶向藥物為主。尤其在2010 年以後，鮮有細胞毒類藥物上市。隨著越來越多的關鍵驅動基因被發現，越來越多的分子靶向藥物在腫瘤治療中展現不俗的療效。在一些腫瘤領域，基於基因分型篩選患者，有針對的選擇治療已經成為診療規範。下表列出了迄今已經批準上市的需要根據分子檢測結果用於具有特定生物標誌物表達的腫瘤疾病的抗腫瘤靶向藥物(表)。

表 已經批準基於生物標誌物使用的抗腫瘤靶向藥物*

不同瘤種情況

從上表所列產品可以看到，針對特定人群的分子靶向藥物主要集中在肺癌、乳腺癌和血液病幾個領域，而這其中肺癌領域也許是表現“精準醫學”最為淋漓盡致的一個。在非小細胞肺癌(NSCLC)中，基於EGFR、ALK、C-Met、BRAF、KRAS、ROS1 等基因或蛋白表達檢測結果已經被分成多個亞型，並有多個藥物針對特定亞型的藥物上市或正在臨床研發當中。根據基因檢測結果選擇合適的藥物進行規範化治療，晚期NSCLC 患者中位生存期從幾個月提高到3.5 年。

乳腺癌、血液腫瘤也有不少藥物上市，但目前上市藥物還是主要集中在抗HER2 藥物、BCR-ABL抑製劑、CD20 單克隆抗體等產品開發上，突破性的治療不多。

黑色素瘤和結直腸癌近幾年也有不少進展，尤其是黑色素瘤，無論是小分子藥物，還是大分子藥物，甚至目前最熱的腫瘤免疫治療，都在黑色素瘤首先取得了令人矚目的突破。

不同作用靶點情況

隨著機製研究的進展，越來越多的作用靶點被發現。僅在細胞信號轉導抑製通路上，有數十個酪氨酸激酶家族被發現，數百個酪氨酸激酶抑製劑進入臨床開發。1999-2014 年期間美國FDA 批準37 個分子靶向藥物上市，其中25 個是小分子酪氨酸激酶抑製劑，使腫瘤治療取得空前進展。這裏不得不提的幾個具有劃時代意義的產品：伊馬替尼、吉非替尼、克唑替尼。

伊馬替尼

伊馬替尼是全球首個上市的小分子靶向治療藥物，由於BCR-ABL 融合基因的發現，慢性粒細胞白血病(CML)發病機製清晰，促使了針對BCR-ABL 酪氨酸激酶抑製劑伊馬替尼的研發上市，CML 的臨床治療取得空前進展，各國藥監部門也因此給予了加快批準。之後針對伊馬替尼耐藥的尼洛替尼、達沙替尼，針對T315I 突變的伯納替尼也紛紛上市，伊馬替尼的上市也開創了腫瘤分子靶向治療的新時代，藥界對於靶向藥物研發的熱情空前高漲，各條線路都在積極推進。

吉非替尼

吉非替尼的上市之路跌宕起伏，盡管在2003 年由於在NSCLC中取得的顯著客觀緩解率獲得了管理部門加快批準上市，卻因為在上市後確證性研究的陰性結果而被美國FDA 限製使用。所幸的是，該產品在亞洲人群中顯露了不錯的療效，阿斯利康公司和研究者沒有放棄，在亞洲人群開展的進一步研究，並由此明晰了EGFR 突變率是導致不同種族人群療效差異的原因，從而將該產品從死亡線上挽救回來。

吉非替尼的故事拉開了基於基因分型篩選病例進行研究和治療的序幕。自此之後，早期進行生物標誌物的探索，篩選獲益優勢人群已經成為許多新藥和臨床研究中的重要內容。

就在今年7 月13 日，FDA 重新批準了吉非替尼用於EGFR 敏感突變的NSCLC 治療，及其伴隨使用的診斷試劑，也算是為這個產品的故事畫上了一個圓滿的句號。

克唑替尼

相比之下，克唑替尼的研發之路則是一片坦途。在I 期研究期間就幸運地發現了生物標誌物EML4-ALK 融合基因，之後便直接擴展入組ALK + 的NSCLC 患者，基於單臂Ⅰ/Ⅱ 期研究數據就獲得了美國FDA 的加快批準，臨床研究周期大大縮短，從開始臨床試驗到上市僅5 年時間，伴隨使用的ALK 診斷試劑也同步上市。

克唑替尼開啟了伴隨診斷試劑開發的臨床研發新模式，早期即篩選獲益優勢人群，臨床研究分期更加模糊，有效性觀察更趨提前，臨床研發周期逐步縮短。在其後開發的ALK 抑製劑ceritinib(LDK378)從開始臨床到上市甚至縮短為3 年。管理部門的審批也更加激進，美國FDA隨後頒布了“突破性治療”新政策，進一步加速了審批過程。

腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療研究近30 年，在很長一段時間裏停滯不前甚至遭到業界諸多質疑，在近兩年卻大放異彩。人們對腫瘤免疫逃逸機製認識獲得突破，由既往非特異性的細胞治療轉向了更具針對性的靶點的藥物研發。CTLA-4 單抗ipilimumab(百時美施貴寶)、雙特異抗體blinatumomab(安進)紛紛問世。PD-1 和PD-L1 抑製劑nivolumab(opdivo)和pembrolizumab(keytruda)則是“新晉豪門”，在多個瘤種中都觀察到顯著的治療效果，大有全麵開花的態勢，吸引了全世界的目光。

免疫治療是否也可能走向“精準治療”，還是一種普適治療? 目前批準的幾個免疫治療尚未有特定的預測療效的標誌物。百時美施貴寶的nivolumab 在肺鱗癌中PD-1 陽性和非陽性的人群中未觀察到療效差別，但在非鱗肺癌的研究中卻顯示了差別，默沙東公司pembrolizumab 在肺癌的研究也觀察到同樣結果。這進一步引發了業界的思考，許多研究者們都已經開始了生物標誌物探索研究。顯然，未來十年免疫治療將成為主角。

尚待解決的難題

過去30 年時間裏，從細胞毒類化療，到分子靶向治療，到免疫治療，新的靶點不斷被發現，新的產品陸續問世，研發思路和方法也不斷被創新，也觸動著政府管理理念和政策的更新。毫無疑問，我們正麵臨空前的進步和發展機遇。

但不可忽視的是，尚有許多腫瘤疾病尚未取得進展，治療手段有限，更勿論“精準治療”。例如在肝癌、胃癌、胰腺癌這些難治性腫瘤，盡管有不少藥物在研，結果卻不甚理想。一些在早期臨床中展示可觀療效的藥物，在大樣本研究中卻未顯示出預期的效果而失敗，關鍵的驅動基因尚未找到，從而不能找到特定的有效人群。

一些作用靶點的藥物，盡管有多個藥物成功上市，但缺乏可預測療效的生物標誌物，後續研發乏力。如抗VEGFR 製劑，目前隻有索拉非尼在肝癌取得成功，其它多個產品在肝癌都折戟沉沙。C-MET 抑製劑在肺癌初露端倪，曾被寄予厚望，但在胃癌也以失敗告終。PI3K 抑製劑也是甚不理想。

小分子靶向藥物盡管療效突出，但長時間使用容易產生耐藥，成為臨床棘手問題，腫瘤似乎比我們想象的更聰明。例如針對EGFR 靶點，目前第三代產品AZD9291 可有效治療T790M 耐藥突變患者，但該產品尚在臨床階段，即已經發現了耐藥病例。產生耐藥速度超過了新產品的研發速度，未來是否還要再開發第四代、第五代產品呢?如何開發?

經曆了過去十年分子靶向藥物的研發，人們已經積累了很多經驗，大量的人力和物力被投入到腫瘤領域，相信不久將來會一一找到答案。我們拭目以待。