神經內分泌腫瘤：醫生麵臨的機遇和挑戰

徐建明 教授

無論是從生物學特性還是從臨床表 現 上 看，神 經 內分泌腫瘤(NEN)都堪稱是實體腫瘤中異 質 性 最 大 的 腫瘤 。 所 以，無 論 是臨床命名還是分類方法 、 治療的主要目的 ，神經內分泌腫瘤都有其獨特性。下麵從這幾方麵進行簡單介紹。

概述

實體腫瘤一般是根據腫瘤起源的器官進行命名， 根據組織學特性進行病理分類， 而 NEN 存在多種臨床命名和分類方法： 據胚胎起源分為前腸、 中腸、 後腸NEN; 據腫瘤起源解剖部位分為肺、 胰腺和胃腸 NEN; 據分泌的肽類和神經胺類可分為胰島素瘤、 胃泌素瘤、 胰高血糖素瘤 、血 管 活 性 腸 肽 瘤 、生 長 抑 素 瘤 等NEN; 據分泌激素是否導致臨床症狀分為功能性和非功能性的 NEN。

影響 NEN 病程和轉歸的因素很多，包括起源解剖部位、組織學類型、分級、分化程度、激素分泌情況等。

世界衛生組織(WHO)按照病理組織學對胸部(包括肺和胸腺) NEN 和胃腸胰腺 NEN 的命名和分級有所差別， 對分化程度為 G1 和 G2 者， 胸部 NEN 命名為典 型 類 癌 和 非 典 型 類 癌 ， 而 胃 腸 胰 腺NEN 則統稱為神經內分泌瘤(NET)。其中， 胸部和胃腸胰腺 NEN 的 G1， 都是分裂指數<2/10 高倍視野(HPF); 而對於 G2者 ，胸 部 NEN 的 分 裂 指 數 2～10/10HPF， 胃腸胰腺 NET 的分裂指數 2～20/10 HPF; 對於分化程度為 G3 者， 統稱為神經內分泌癌(NEC)。胸部 NEC 的分裂指數>10/10 HPF， 而胃腸胰腺 NEC 的分裂指數>20/10 HPF。所以， NEC 患者的臨床和病理組織學的命名分類， 對醫生製定治療策略至關重要。醫生製定治療策略時需要考慮的因素很多， 例如腫瘤本身的生物學特征、 臨床分期和治療的目的。具體來說， 需要考慮的因素包括： ①腫瘤的分期， 局限期還是廣泛期， 僅肝轉移還是全身轉移， 可切除還是不可切除， 腫瘤負荷大還是小;②腫瘤的生長速度， 是處於穩定期還是進展期， 生長速度是快還是慢; ③原發部位是胰腺還是非胰腺; ④腫瘤的分級， 是分化好還是分化差; ⑤激素狀態， 是功能性還是無功能性; ⑥治療的目標， 延緩進展還是降低負荷; ⑦治療的副作用， 輕微還是嚴重。

治療主要目的之一： 控製症狀

對於激素分泌過量的 NET 患者的症狀控製，生長抑素類似物(SSA)是主要的治療藥物。目前有奧曲肽的短效和長效製劑， 可以根據患者症狀緩解情況，通過增加奧曲肽的劑量和縮短給藥間歇時間進行調整。蘭瑞肽也有緩釋和長效製劑。

這兩類 SSA 的作用機製相似， 主要是與生長抑素受體(SSTR)2 高度親和。帕瑞肽主要與 SSTR1、 2、 3、 5 高度親和，其中與 SSTR1、 5 的親和力比奧曲肽和蘭瑞肽高 30～40 倍。需要注意的是，生長抑素類似物有可能因為抑製胰高血糖素的分泌，而加重胰島素瘤的低血糖症狀。

治療主要目的之二： 抑製腫瘤生長

醫生首先需要明確的是疾病的嚴重程度即腫瘤的分期。局限期的腫瘤， 根治性手術切除是首選; 廣泛期不能手術切除或轉移性患者， 就要看腫瘤的分化程度。對於分化好的(G1 或 G2)轉移性患者， 可以考慮減瘤手術; 對於分化好的有症狀或者是進展期的 NET，全身治療藥物常作為首選。藥物治療的選擇是依據腫瘤起源的部位如胰腺或非胰腺。對於腫瘤負荷較大、 進展較快或有症狀的胰腺神經內分泌瘤(pNET)， 化療比 SSA 和分子靶向藥物能更大程度地使腫瘤退縮; 而對於僅局限在肝髒的轉移瘤， 肝動脈栓塞也是重要的選擇。

分化好的 NET

1.SSA 除了具有控製因激素分泌過多的症狀之外， PROMID 和 CLARINET 兩項Ⅲ期臨床研究分別證明 SSA 還有抑製腫瘤生長的作用。

2.肽受體放射性核素治療(PRRT)在上世紀90 年代就被歐洲批準用於不能手術切除和轉移性 NET 的治療， 回顧性的臨床研究顯示， 其有效率 為 0～37% ，但 是 pNET 的 療 效 優 於 中 腸NET。因為缺乏前瞻性、隨機對照的臨床研究數據， 美國 FDA 和中國等很多國家尚未批準使用。

3.在幹擾素的治療中，α幹擾素單藥或聯合奧曲肽治療進展期 NET 的研究很多，臨床有一定的療效，但因為毒性，尤其是對於肝髒轉移患者的毒性較大， 常用於標準治療失敗的患者。

4.靶向 VEGF 的舒尼替尼和靶向 mTOR 通路的依維莫司分別證明可以顯著延長患者的無進展生存(PFS)期， 均獲批用於無法切除的局部晚期或轉移性 pNET。因為兩類藥物對 PFS 的延長極為相似， 與安慰劑比較， 均在 6 個月左右， 因此， 臨床對於 pNET 的選擇， 隻能是根據患者的可能耐受不同做出選擇。最近， RADIANT-4 研究的結果證明， 依維莫司能顯著延長無功能的GI 和肺 NET 患者的 PFS 期。

5.化療可以用於腫瘤負荷大、進展快、或者有症狀的 NET。對於 pNET，在靶向藥物和 SSA治療失敗之後， 因為化療的有效率較高，通過降低腫瘤負荷，有可能較好地控製症狀。對於進展的非 pNET， 在無其他治療選擇時，也可考慮化療。鏈佐星(鏈脲黴素)、替莫唑胺是較為常用的化療藥物，前者在歐洲以外的很多國家沒有上市，而且毒性較大。所以，替莫唑胺聯合卡培他濱治療 pNET 較為常用，並且顯示了較好的療效和安全性。

6.肝髒的動脈栓塞介入治療是常用於局限在肝髒的轉移 NET 的治療手段。包括單純的栓塞治療、化療栓塞、和選擇性的 90 Y 微球內照射治療等。

分化差的 NEC

對於分化差的 NEC， 目前首選的治療方案還是鉑類聯合依托泊苷(如 EP 方案)。盡管這個方案起效快、有效率高，但緩解期較短。有學者報道與 Ki-67≥55%的 NEC 相比， 化療對 Ki-67<55%的 NEC 療效較低(15%對 42%)，但患者的生存期較長(14個月對10 個月)。替莫唑胺聯合卡培他濱也是該類腫瘤有效的治療方案。但目前尚缺乏上述兩個方案比較的臨床研究結果。

結語

目前， 進展期 NEN 的治療選擇越來越多，對於臨床醫生來說，既是機會，也是麵臨的挑戰。如何為每位患者製定合適的治療策略?隻有充分了解患者的腫瘤起源部位、 腫瘤負荷、 生長速度、 激素分泌狀態、 病理分級和各種治療手段的特點，才能為患者量體裁衣，把挑戰變成患者獲益的機會。