胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NEN）專家共識內科治療解讀

梁後傑 教授

總體而言 ，細胞毒性藥物對分化好低增殖的胃腸胰神經內分泌瘤(GEP-NET)治療價值有限， 一般不選擇或不首先選擇化療， 而對於分化差的神經內分泌癌(NEC)應首選化療 。不同部位的 NEN 對化療的反應也有差異， 如中腸 NET 化療緩解率約 10%~15%，而胰腺神經內分泌腫瘤 (pNET) 則可達35% ~40% ，因 此 ，臨床上應結合腫瘤部位及腫瘤進展情況等合理選擇化療人群。

GEP-NEN的化療

化療方案的選擇

鏈脲黴素(我國未上市)聯合 5-氟尿 嘧 啶(FU)和(或)表 柔 比 星 治 療 G1/G2 pNET 已有較多證據， 近年小樣本的前瞻性研究證實替莫唑胺聯合卡培他濱也可獲得較高的緩解率。盡管目前循征醫學證據尚不充分， 但根據替莫唑胺在臨床使用中較好的療效， 共識推薦其單藥、 聯合化療或者聯合靶向藥物治療轉移性 pNET。對於標準治療失敗的胃腸(GI) -NET 也可嚐試應用該方案。

基於順鉑聯合依托泊苷治療小細胞肺癌(SCC)的作用， 目前歐洲神經內分泌腫瘤學會(ENETS)及北美神經內分泌腫瘤學會(NANETS)均推薦順鉑聯合依托泊苷治療 GEP-NEC。 亦有專家基於在 SCC 中的研究， 提出卡鉑/順鉑和伊立替康/依托泊苷可互相替代用於進展期GEP-NEC 的治療。

日本一項研究回顧總結了 23 所醫院共計 206 例神經內分泌癌(GEP-NEC)患者， 其中 160 例接受順鉑聯合伊立替康方案化療， 46 例接受順鉑聯合依托泊苷方案化療， 緩解率分別為 50%和 27%，無進展生存(PFS)期分別為 5 個月和 4個月， 總生存(OS)為 13 個月和 7 個月，提示順鉑聯合伊立替康(IP)療效優於順鉑聯合依托泊苷(EP)。IP 對照 EP 方案的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。目前尚無二線標準治療， 可考慮單用替莫唑胺或者與卡培他濱和(或)貝伐珠單抗聯用，也可考慮 5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯合奧沙利鉑或伊立替康。化療的最佳時間亦沒有明確界定， 目前尚不清楚超過 4個周期的治療是否與生存獲益相關。

生物治療

生 物 治 療 包 括 生 長 抑 素 類 似 物(SSA)及幹擾素， 二者可序慣或聯合使用。PROMID 研究和 CLARINET 研究奠定 了 SSA 在 GEP-NEN 治 療 中 的 地 位 。對於功能性的 GEP-NEN， 一線使用 SSA可有效控製症狀， 使腹瀉及潮紅發生率明顯降低。SSA 還用於疾病進展緩慢的(G1/G2)非 功 能 性 GI-NEN 的 一 線 治療。據醫療保險監督、 流行病學和最終結果(SEER)數據庫統計研究發現， 長效奧曲肽在美國上市後， 患者的總體生存期有明顯改善。這些結果表明長效奧曲肽能大大提高分化良好的轉移性 NEN患者的至腫瘤進展時間(TTP)， 可以作為伴或不伴類癌綜合征患者的治療選擇， 而對於分化差的 GEP-NEC， 多數指南則不推薦首先或單獨使用 SSA。因此， 中國共識推薦SSA 可用於進展緩慢的 NET(G1/G2)和 SRS 陽性的 NEC(G3)的治療。

SSA 何時開始使用

基於對 PROMID 研究亞組分析表明具有較低肝轉移負荷的患者可獲得更大的 PFS 改善， 因此本研究的作者建議要盡早使用。但此結論受該研究病例數少和試驗組與對照組不平衡的限製， 更大的 CLARINET 研究結果(無論肝轉移病灶多少均可獲益)也不支持此結論。因此建議臨床上對於腫瘤負荷較大的患者可盡早使用，而對於腫瘤負荷較低的患者可密切觀察直至疾病進展。

SSA 耐藥後的選擇

SSA 常規劑量治療耐藥後， 可考慮增加劑量或縮短用藥時間， 對於一部分患者仍然有效。新 的 SSA 如 Pasireotide(SOM230)等正在進行臨床試驗 ，因其作用廣泛 ，對 SSTR1，SSTR2，SSTR3S 和 SSTR5 都有很高的親和力 ， 且與受體的親和力比奧曲肽強， 或許能部分解決耐藥問題。

據小樣本臨床試驗報道，幹擾素α的使用可以獲得疾病穩定及一定的客觀緩解率。由於各家使用劑量不一，報道療效各異， 尚不知何為最佳劑量和療程， 多數指南已不再推薦首先或單獨使用。

分子靶向治療

神經內分泌腫瘤是富血管的腫瘤 ，GEP-NEN 中表皮生長因子(VEGF)、 血小板源性生長因子(PDGF)等及其受體廣泛表達， 且與腫瘤轉移及不良預後密切相關， 基於這些發現，針對 VEGF、 PDGF 等及其受體的治療方法正被廣泛研究應用於 GEP-NEN， 包括中和性單抗以及能夠抑製受體酪氨酸激酶活性的小分子抑製劑。一項隨機、 雙盲、 安慰劑對照Ⅲ期臨床研究證實舒尼替尼與安慰劑比較能顯著延長晚期胰腺神經內分泌瘤的無進展生存期(11.4 個月對5.5 個月); 治療 6 個月後舒尼替尼組的 PFS 為71.3%而安慰劑組僅為 43.2%。索拉菲尼、 貝伐單抗、 帕唑帕尼、 布立尼布等其他的血管新生抑製劑對延長 GEP-NEN 的 PFS 亦顯示出一定療效， 但大多處於Ⅱ期臨床階段。RADIANT-3 試驗證實： 依維莫司與安慰劑相比能顯著延長晚期胰腺神經內分泌瘤患者的 PFS 期(11 個月對4.6 個月)。RADIANT-4 研究是評估依維莫司用於無功能胃腸道和肺 NET 療效和安全性的三期臨床研究 ， 目前已經完成， 其結果將為依維莫司在非胰腺 NET 中的應用提供依據。

目前尚缺乏分子靶向藥物在 GEP-NEC 使用的循證醫學證據。細胞研究和動物實驗中顯示， mTOR 及通路關鍵分子在 NEC 中高表達，依維莫司可抑製 mTOR 通路， 對 NEC 具有抗腫瘤增殖作用。分子靶向藥物聯合化療治療 NEC 的臨床試驗正在進行中。

高增殖活性 NET 治療

近年研究發現， 一部分組織學上分化良好的 神 經 內 分 泌 腫 瘤 ，而 Ki-67 指 數 高(20% ~50%)， 提議將這部分形態學不符合低分化 NEC、分化良好， 而 Ki-67 指數超過 20%(一般不超過60%)的 NEN 命名為 “高增殖活性的 NET”， 以區別於 NEC G3。

目前， 臨床上對於組織形態學分化良好， 但分級達到 G3(但 Ki-67 指數一般不超過 60%)的這部分無法歸類的 NEN 患者應當采用何種治療方法尚無定論。 G3 NET 和 NEC 的特征存在明顯不同， G3 NET 對化療療效反應較差。 對於G3 NET 的 患 者 ， 需 要 探 討 更 為 有 效 的 治 療 策略。 SSA 類藥物和 mTOR 抑製劑能否給 G3 NET患者帶來受益需要進一步研究。

應選擇怎樣的治療順序

目 前 尚 缺 乏 各 種 治 療 方 法 之 間 的 對 照 研究， 尚不清楚何為最佳的治療順序。對於 NEC首選化療已達成共識， 而對 NET 的治療選擇， 各家指南略有不同。

對 於 GI-NET，美 國 國 立 綜 合 癌 症 網 絡(NCCN)指南推薦首選 SSA， 進展後加用依維莫司， ENETS 推薦生長緩慢者首選 SSA， 生長迅速者首選依維莫司， 進展後用化療或肽受體反射性核素治療(PRRT)等; 對於 pNET， NCCN 指南推薦首選依維莫司或舒尼替尼， ENETS 推薦生長緩慢者首選靶向藥物， 生長迅速者首選化療，進展後選用 PRRT 或二線化療。

總結

由於不同部位的 NEN 生物學特性各異， 其對藥物的反應不同， 如何選擇治療藥物， 靶向治療與化療何為一線藥物， 靶向藥物如何與化療藥物或生物製劑聯用， 均需要大樣本、 多中心的前瞻性臨床研究加以明確。

此外， 預測療效的分子指標還有待進一步研究。