神經內分泌腫瘤患者預後相關標誌物的研究現狀與進展

王岩 博士

近期多項研究表明，血清嗜鉻顆粒蛋白 (CgA) 、尿 5- 羥吲哚乙酸(5-HIAA)、 腫瘤生長抑素受體(SSTR)以及 6-氧-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)等多種標誌物的表達均與NEN的預後存在一定聯係 ，以下綜述NEN 相關標誌物的研究現狀及進展。

CgA

CgA 是一種由 439 個氨基酸組成的親水酸性蛋白質， 存在於神經內分泌細胞的嗜鉻顆粒中， 是嗜鉻顆粒蛋白家族的成員之一。目前 CgA 已成為 NEN 中最常用、 最有效的腫瘤標誌物。Sara 等檢測了 181 例 胃 腸 胰 NEN(GEP-NEN)的血清 CgA 水平 ， 包 括 81 例 胰 腺 NEN(P-NEN)和 100 例 胃 腸 NEN(GI-NEN)患者。結果顯示，有 148 例血清 CgA 水平高於正常上限值(21 U/L)， 其中功能性 NEN 的血清 CgA 水平遠高於無功能性 NEN 患 者(295 U/L 對 43 U/L，P=0.0001) ， 伴遠處轉移的 NEN 患者 CgA 水平遠高於無遠處轉移患者(324.5 U/L 對42 U/L， P=0.0001)。 因 此 ， 血 清 CgA 水平對於診斷 NEN 具有重要價值。

盡管 CgA 對於 NEN 的診斷價值已成為國際共識， 但其表達水平是否與預後相關仍在討論。Han 等近期的回顧性研究發現， 在 43 例病情穩定的無功能性P-NEN 伴肝髒轉移患者中， 治療後 CgA水平顯著升高患者的無進展生存(PFS)期較 CgA 水平穩定或下降的患者明顯縮短[4.5 個月對 9.2 個月對 11.3 個月， 風險比(HR)=3.0， P<0.001]。另外， 對於這類無功能的 P-NEN 患者， CgA 水平高於正常上限值 2.5 倍以上可能提示預後較差 、生 存 期 較 短 。 Wang 等 分 析 了2002-2013 年 確 診 的 145 例 NEN， 其 中41 例為 P-NEN， 93 例為 GI-NEN， 其餘為原發灶不明或其他部位 NEN。結果顯示， 145 例患者的中位總生存(OS)期約為 1.13 年; 將 88 例處於疾病活動期患者的血清 CgA 以 95 ng/ml 為界分成兩組，隨訪 35 個月後， <95 ng/ml 的患者尚未達到中位 OS， 而>95 ng/ml 的患者 OS 期為 2.4 年， 兩者有顯著差異(P<0.001)。因此， 該研究得出結論， 血清 CgA 水平大於 95 ng/ml 可以作為預測 NEN 生存期的重要生化標誌物。

CgA在評估療效方麵的價值同樣受到關注。例如， Moonjin 等在一項研究中綜合考慮了患者性別、 原發灶部位、 腫瘤分級、 肝髒是否轉移以及應用的化療線數等一係列影響因素後， 選取 27 例血清CgA 基線水平相同的無功能性 NEN 患者為研究對象， 治療後評價療效並檢測血清 CgA 水平。他們發現在治療過程中一些患者的血清 CgA 表達水平在逐漸降低， 而另一些患者的血清 CgA 水平相對於腫瘤靶病灶大小的變化並不是特別敏感。血清 CgA水 平 降 低 的 患 者 PFS 期 為 35.73 個 月 ， 而 血 清CgA 水平變化不明顯患者的 PFS 期隻有 5.93 個月。因此， 研究提出血清 CgA 的變化水平與腫瘤對藥物的反應具有重要相關性， 可以作為療效預測指標。

當然， 也有一些研究對於血清 CgA 在評估療效方麵的價值提出了質疑。Khalid 等選取了265 例 接 受 過 長 效 奧 曲 肽 治 療 的 GEP-NEN 患者， 分別研究其血清 CgA 水平變化、 尿 5-羥吲哚乙酸的水平變化、 臨床症狀的改善以及病灶在影像學上的改變。結果發現隨著長效奧曲肽的應用， 患者的臨床症狀會相應改善， 有些患者的靶病灶有減小的趨勢， 而有 70%患者的血清 CgA水平卻出現了增高。因此， 他們認為血清 CgA水平變化並不能作為一項精準的指標來評估療效， 至少在長效奧曲肽治療方麵是如此。

5-HIAA

5-羥色胺(5-HT)是中樞神經係統的傳遞物質， 其廣泛存在於腦、 血小板、 胃等組織中， 以腦中的含量最多。5-HIAA 是 5-羥色氨酸代謝的最終產物， 其過度分泌是 NEN 特異性的生化指征。在類癌綜合征患者中尿 5-HIAA 水平明顯升 高 ，陽 性 率 可 達 70% 。 有 文 獻 報 道 ，尿5-HIAA 含量越高的患者預後越差。研究檢測了 76 例 NEN 患者， 結果提示尿 5-HIAA 含量≤20 mg/24 h 患者的預後顯著好於 5-HIAA 偏高的患者。Formica 等回顧性分析了 119 例伴有轉移的 NEN 患者中尿 5-HIAA 的預後價值。結果顯示， 尿 5-HIAA 水平可以作為一項獨立預後因素(HR=2.51， P=0.003)。關於此類的研究報道還有很多， 但尿 5-HIAA 作為療效預測因子目前尚無證據。

SSTR

SSTR 屬於 G 蛋白偶聯受體家族， 是具有 7個跨膜區段的糖蛋白， 在人體內共有 5 種不同的亞型， 即 SSTR1~5， 其中 SSTR2 主要介導抑製生長 激 素 的 釋 放 ， 是 介 導 抗 腫 瘤 作 用 的 主 導 亞型。多數 NEN 患者體內生長抑素受體異常表達， 近年來， SSTR 表達水平能否提示 NEN 的預後也是研究關注的熱點。

Pinato 等對 86 例 GI-NEN 進行了腫瘤組織免疫組化檢測， 包括低氧誘導因子-1(HIF-1α)、血 管 內 皮 生 長 因 子 A(VEGF-A)、SSTR1~5、Ki-67 及 CD31， 回顧性分析了上述指標與預後的相關性。結果 SSTR2 表達陰性者 OS 期為 5.7年， 而 SSTR2 表達陽性者 OS 期僅為 10.3 個月;HIF-1α過度表達者 OS 期為 5.8 年， 而 HIF-1α低表達者 OS 期為 9.6 年; 兩項指標聯合評價時，SSTR2 表達陽性且 HIF-1α低表達的患者 OS 期為 8.8 年， 而 SSTR2 表達陰性且 HIF-1α高表達的患者 OS 期僅為 4.2 年(P=0.006)。以上結果提示， SSTR2 聯合 HIF-1α的表達水平可以作為預後指標。由於該研究為回顧性分析， 且樣本量不大， 是否具有代表性值得進一步驗證。

MGMT

MGMT 是一種高效的 DNA 直接修複酶， 能修複 DNA 序列中的 6-氧-甲基鳥嘌呤(O6-mG)損傷， 是人類細胞中迄今發現的唯一修複該類損傷的甲基轉移酶。MGMT 基因啟動子過度甲基化導致表達下降， 與惡性腫瘤的發生相關。有研究報道 MGMT 低表達或表達缺失的 NEN 預後相對較好， 其主要原因可能與這類患者能夠更好地從含替莫唑胺的化療方案中獲益有關。Matthew 等對 101 例接受過替莫唑胺治療的 NEN患者進行了 MGMT 免疫組化檢測。結果發現，MGMT 表達缺失者對替莫唑胺的敏感性明顯高於 MGMT 表達陽性的患者， 且生存期有明顯延長， MGMT 表達陽性的患者 OS 期為 19.1 個月，MGMT 表達缺失的患者在研究結束時尚未達到中位 OS， 兩者有顯著差異(P<0.001)。有研究報道， MGMT 低表達或表達缺失的 P-NEN 預後優於 GI-NEN， 其原因可能也與 P-NEN 對替莫唑胺更敏感有關。也有研究認為 MGMT 表達水平不能作為一個獨立預後因素。例如， Yang 等對 174 例 GEP-NEN 患者進行了 MGMT 檢測， 結果提示 MGMT 表達與患者的 5 年生存率並不相關(陽性組 84%對陰性組 71%， P=0.346)。

其他標誌物

與 NEN 相關的標誌物還有很多，如突觸素(Syn)、 Ki-67、 CK19、 c-KIT、 神經元特異性烯醇化酶(NSE)等。目前這些標誌物僅用於診斷， 其與預後的相關性還缺乏係統的研究。例如， NSE是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶， 存在於神經組織和神經內分泌組織中， 在腦組織細胞的活性最高，外周神經和神經分泌組織的活性水平居中，NSE 在 NEN 中的陽性率可達 90.9%，然而目前還沒有NSE與 NEN 預後相關的證據 。Ki-67 目前用於NEN的分級 。 Cherenfant 等 對128 例無功能 P-NEN 進行了免疫組化檢測，目的是探討 Ki-67、 CK19、 c-KIT 等標誌物的預後價值。結果隻有 Ki-67>3%作為一項獨立預後因素提示預後較差，而 CK19、 c-KIT 等均無預後價值。

NEN 是對起源於胚胎神經內分泌細胞的一類腫瘤的總稱， 其包含了不同起源、不同功能和具有不同生物學特征的多種疾病。隨著對這一類腫瘤研究的深入，我們已經初步了解疾病的診斷、分類和治療方法， 而預後相關的標誌物研究深化了對疾病的認識， 具有重要指導意義， 值得更深入地探討。