胃腸神經內分泌瘤診療進展

賈茹 博士

胃腸神經內分泌瘤包括胃、 十二指腸、空腸、 回腸、 闌尾以及結直腸原發的所有神經內分泌瘤(NET)，是一大類具有不同特征的腫瘤，如微小的闌尾和直腸 NET 大多預後良好，胃 NET可分成 4 型 ，小腸NET 易出現類癌綜合征等。現將近兩年該領域關注的焦點和熱點總結如下。

直腸 NET 的預後因素

由於大部分的直腸 NET 多表現為息肉，分級多為 G1，複發轉移率相對較低，常規采用內鏡下切除後可達到長期的無病生存(DFS)，但是仍有一部分患者的複發轉移風險較高，如何鑒別出這部分患者有重要意義。

2010 版的世界衛生組織(WHO)分級中將絕大部分的胃腸胰腺神經內分泌瘤(GEP-NET)定義為 “惡性”，但小腸的節細胞性副神經節瘤可定義為良性，而小腸、闌尾、結直腸的 L 細胞型 NET，以及膽囊、膽管和闌尾的管狀類癌惡性程度不確定。但該分級中並未明確定義 “L細胞型”。

L 細胞可分泌多種多肽類激素，包括 GLP1，多肽 YY(PYY)和胰多肽(PP)，並可作為 L 細胞的免疫組化指標用於診斷。既往研究表明， 約有 56%～79%的直腸 NET 具有 L 細胞的免疫表型， 而直腸 NET 據此分為 L 細胞型和 非 L 細 胞型。在 WHO 分級中認為 L 細胞型是預後良好的重要因素之一。但是， 近期的研究表明， 判斷直腸NET 的惡性程度， 除 L 細胞型外還應考慮其他相關因素。例如韓國的一項研究表明對於非 L 細胞型同時腫瘤大於 1 cm的直腸 NET 出現複發轉移的風險較高，預後較差。

另外一項日本的研究則認為對於完整切除的小於 1 cm 的 G1 的直腸 NET， 即使存在血管及神經侵犯， 長期隨訪患者生存情況良好。所以， L 細胞型並不是直腸 NET 獨立的預後因素， 腫瘤的大小也是十分重要。

除大小外， 腫瘤的分級， 浸潤的深度等均為可能影響預後的重要因素， 應當進行綜合考慮。

胃 NET 的診治

自身免疫性萎縮性胃炎可導致胃酸分泌減少， 反饋調節出現高胃泌素血症，從而誘導腸嗜鉻細胞樣細胞(ECL)不典型增生並最終導致 1型胃 NET。

1型胃 NET通常為多發病灶， 常見於胃體和胃底。其發病率在歐洲約為 0.32例/10 萬人， 美國 0.17 例/10 萬人， pubmed檢索顯示其在日本的發病率為 0.05例/10萬人。伴有惡性貧血或自身免疫性萎縮性 胃 炎 的 患 者 約 占 胃 NET 的 5.2% ～11% 。 惡 性 貧 血 的 患 病 率 為 0.12% ～1.9%。

目前全球對於 1 型胃 NET 治療的關注度逐漸提升。意大利一項研究回顧性分析了多個中心共 97 例 1 型胃 NET 患者， 推薦采用內鏡下切除、 內鏡下隨訪、生長抑素類似物(SSA)類藥物等治療手段。其中 36 例經 SSA 類藥物治療的患者中 76%達到完全緩解(CR)。

也有多篇報道關注內鏡下切除的長期生存情況， 複發率為 18.0%～26.2%， 複發後可再次行內鏡下切除。

此外， 還有一種新藥 netazepide， 為高選擇性胃泌素/CCK-2 受體抑製劑。胃泌素通過 ECL 細胞上的胃泌素/CCK-2 受體發揮其促進 ECL 細胞生長和分泌胃酸的作用， 而該藥物通過抑製該受體抑製這兩方麵作用。

在前期的臨床試驗中， 我們已經觀察到該藥物治療後腫瘤數目的減少及腫瘤直徑的縮小， 目前該藥物正在按孤兒藥品的相關程序進行臨床研究， 期望在不久的將來能得到令人鼓舞的結果。

特殊影像學手段的價值

NET 中有兩種特殊的標記生長抑素受體的核醫學顯像， 分別為生長抑素受體顯像和(68)Ga-DOTATATE PET/CT(以下簡稱 68Ga PET/CT)。這些檢查手段有以下幾個優勢。

1.有助於鑒別原發灶。國外報道小腸原發的 NET 可占胃腸道 NET 的 1/4 左右， 而縱觀國內單中心的報道， 小腸 NET 的確診率遠低於國外，並且存在大量的原發不明的 NET。這究竟是由於我國的小腸 NET 確實較少還是由於檢查手段不夠精確造成的呢?

針 對 小 腸 腫 瘤 常 規 的 影 像 學 檢 查 很 難 確診， 目前主要采用膠囊內鏡和小腸鏡進行診斷，但這兩項檢測手段同樣有很大的局限性。而生長抑素受體顯像和 68Ga PET/CT 則可以通過無創的方法較為精確地進行腫瘤定位，協助發現原發灶。

此外， 68Ga PET/CT 對於其他部位原發灶的確診同樣可以起到重要的作用。

2.發現微小轉移灶。NET 最常見的轉移部位為肝髒， 而肝轉移有時表現為多發的微小轉移灶。

今年有兩篇報道分別分析了 44 例和 88 例患者應用 68Ga PET/CT 檢查前後醫生判斷的變化， 其中對 24%的患者是否存在轉移的判斷發生變化， 並改變了 20%～60%患者的治療方式，有的采取更加積極的治療， 而有的則從手術轉為保守治療。

3.可以用於評價療效。同常規的 PET/CT 一樣， 在治療過程中， 除通過實體瘤療效評價標準(RECIST)測量腫瘤大小外， 腫瘤的攝取變化也可以協助醫生評估治療療效， 但目前尚無相關報道。

全身治療的新進展針對胃腸道 NET 的治療目前公認全身治療手段僅為生物治療(除 PRRT 外， 該治療目前我國尚無法實現)， 即生長抑素受體類似物(SSA)及幹擾素。

2014 年剛發表的蘭瑞肽治療 GEP-NET 的研究(CLARINET)的結果表明， 無論對於進展期或者非進展期的 GI-NET 均可以選擇 SSA 類藥物進行治療， 而該研究作為 SSA 類藥物的首項Ⅲ期安慰劑對照的臨床研究更有力地證明了該類藥物的療效。

但是這類藥物一旦出現進展， 問題就立刻變得十分棘手。所以在去年的相關綜述中我們也可以看到， 對於 GI-NET， SSA 類藥物治療失敗或者疾病進展迅速、 腫瘤負荷較大的患者， 首選參加臨床研究。

目前有大量針對 GI-NET 的新藥臨床研究，其中最受關注的就是 RADIANT-4。該研究主要納入無功能性 GI-NET 或肺 NET 的患者， 采用依維莫司或安慰劑進行治療， 目前該試驗的全球入 組 已 完 成 ，將 於 今 年 的 歐 洲 腫 瘤 內 科 學 會(ESMO)會議上公布最終結果。

另外， 還有多個靶向 VEGF 以及 mTOR 通路的藥物均在進行前期的單藥或聯合治療的臨床研究。

既往認為化療對於 GI-NET， 尤其是中後腸NET 的治療沒有明顯的獲益。近期一項采用卡培他濱+貝伐珠單抗(BETTER)的Ⅱ期臨床研究探索了該方案治療胃腸道 NET 的療效， 有效率達到 18%， 中位生存時間為 23.4 個月。該研究證實， 在 GI-NET 患者中仍有一部分血供豐富的患者， VEGF 抑製劑聯合化療的方案可產生一定的療效。目前該方案已進入Ⅲ期臨床研究。

小結

綜上所述， GI-NET 其實是一個由多個腫瘤組合在一起的大家庭， 這些腫瘤雖然有各自的特點， 也同樣具有很多共性。正因為其多樣， 造成了 GI-NET 的藥物治療常年停滯不前的尷尬局麵。但值得慶幸的事， 我們還有很多熱衷於這一事業的醫生和熱情滿滿的患者， 相信在不久的將來， 人們也將逐漸揭開 GI-NET 的麵紗，掌握通往健康的鑰匙。