胰腺神經內分泌瘤診療進展

陳玉玲 醫生

胰腺神經內分泌腫 瘤(pancreatic neu⁃roendocrine neo⁃plasms，pNEN)是 完全不同於胰腺腺癌的一種疾病， 國內近年來才逐漸認識和了解它， 但是仍有相當部分的醫生對其知之甚少， 更是導致了很多pNEN 被誤診 。 本文希望通過對胰腺神經內分泌腫瘤的診治進行係統介紹， 使讀者對該病的認識能更加清晰。

胰腺 NEN 的診斷

pNEN 的症狀和體征與胰腺腺癌相比不典型，其臨床表現也多種多樣，尤其是對於高中分化的胰腺神經內分泌瘤(pNET)，起病隱匿而常常被醫生和患者忽略，導致大部分患者確診時已有遠處轉移，從而失去了寶貴的根治性手術的機會。

因此，如何正確的診斷 pNEN 是一直被大家關注的問題。傳統的 CT、磁共振成像(MRI)甚至正電子發射體層攝影(PET) /CT 在 pNEN 的診斷過程中的不足逐漸顯露出來。盡管 CT 聯合 MRI 的靈敏度可達到 75%～80%， 但對於分化較好的 pNET， 比其他惡性腫瘤更容易出現漏 診 ， 而 常 規 的 18F-FDG PET/CT 對 於低分化的胰腺神經內分泌癌(pNEC)更有價值。

目 前，銦 111(111InDTPA-Octreo⁃tide)標記的奧曲肽掃描(omatostatin re⁃ceptor scintigraphy， SRS)由於對 pNET 的靈敏度和特異性達到 90%和 80%， 可首選用於判斷腫瘤的分期和轉移情況。但是對於<1 cm 的腫瘤， SRS 的漏診率達到50% ，此時可以選擇特異性更高 的68Ga-PET/CT。

以放射性示蹤劑镓-68(68Ga) DOT⁃ATOC 取代傳統的 18F FDG 標記在生長抑素受體上， 對於分化良好的 NET， 靈敏度比普通 18F 標記的 PET/CT 更高， 有助於發現較為隱匿的病灶。

而在今年的歐洲神經內分泌腫瘤學會(ENETS)第 12 屆年度會議上， 新的示蹤 劑 64Cu-DOTATATE 引起了廣泛 關注。與 68Ga 相比，64Cu 的半衰期更長、分辨率更高。

一項對比 64Cu PET/CT 及 111InDT⁃PA-Octreotide SPECT/CT 的前瞻性研究，一共納入了 112 例胃腸胰神經內分泌瘤(GEP-NET)及肺神經內分泌瘤患者， 在60 天 內 完 成 64Cu PET/CT 及 111InDT⁃PA-Octreotide SPECT/CT，結 果 發 現 87例患者 PET 和 SPECT 檢測均為陽性， 所有 SPECT 檢測陽性的病例 PET 檢測均為陽性， 但 10 例 SPECT 假陰性的患者 PET檢測為陽性。

64Cu PET/CT 的敏感性和準確率分別 是 97% 和 97% ，而 傳 統 的 111InDT⁃PA-Octreotide SPECT/CT 是 87% 和88%。64Cu PET/CT 在 84 例(75%)的患者中檢測到更多的病灶， 約是 111InDT⁃PA-Octreotide SPECT/CT 的 2 倍。

在病灶特異性方麵 ， 64Cu PET/CT對骨、 肝、 和淋巴結轉移的檢出率顯著高於 111InDTPA-Octreotide SPECT/CT。因 此， 64Cu-DOTATATE有望成為新一代的 PET 示蹤劑。

但是， 國內目前僅有少數幾家致力於神經內分泌腫瘤研究的醫院可以完成這兩項檢查，並且具有規範和成熟的針對 pNEN 患者的檢查和治療手段。

此外 ，術中超聲 、血管造影 、超聲內鏡(endoscopic ultrasonography， EUS)等其他檢測手段在診斷過程中也 有一定作用 ， 尤其 EUS 在pNET 的診斷過程中可發現常規超聲未發現的胰腺微小腫瘤。

當醫生懷疑患者可能為胃泌素瘤/胰島素瘤時， 應通過 EUS 仔細檢查胰腺及十二指腸。

有研究報道， 在 41 例基因學證實的或者有臨床表現同時一級親屬基因學證實的多發性內分泌腺瘤病 1 型(multiple endocrine neoplasia-1，MEN1)患 者 中 ， SRS、 CT/MRI + SRS、 PET/CT 及EUS 發現的病灶數目分別為 13 處(12 例患者)、32 處(18 例患者)、 35 處(19 例患者)、 101 處(34例患者)。

可以看到， EUS 無論是在發現患者總數還是發現病灶總數上均有明顯優勢。因此， 可以考慮 EUS 作為 MEN-1 患者篩查胰腺病灶的首選影像學檢查方式。

胰腺 NEN 的治療

針 對 pNEN 全身治療的研究一直從未間斷 。 舒尼替尼 、依維莫司以及長效奧曲肽在pNEN 治療中的作用已經被證實。神經內分泌腫瘤是血供豐富的腫瘤， 過表達 VEGF 及其受體。因此， 近年來， 人們逐漸嚐試應用抗血管生成藥物用於治療 pNEN， 其中部分臨床研究得到了可喜的結果。

在 BETTER 研究中， 探討了貝伐珠單抗聯合5-Fu/鏈佐星(鏈脲黴素)在分化好的晚期 pNET患者中的療效。這是一項多中心、 開放、 非隨機Ⅱ期臨床研究， 納入了 34 例分化好的晚期 pNET患者。經過最多 24 個月的隨訪， 中位無進展生存(PFS)期達到 23.7 個月， 其中 88%患者的總生存(OS)期超過 24 個月， 56%患者達到部分緩解。

在另外一項多中心單臂Ⅱ期臨床研究中，探 討 了 pazopanib 聯 合 長 效 奧 曲 肽 的 療 效 。Pazopanib 是多靶點的小分子抗血管生成藥物，主要作用靶點為 VEGFR1/2/3。在這項研究中，納入了 52 例分化較好的神經內分泌瘤患者， 其中 32 例為 pNET 患者。結果發現 22%的 pNET 患者達到客觀緩解， 而在其他來源的神經內分泌腫 瘤 患 者 中 未 看 到 腫 瘤 退 縮 。 我 們 期 待pazopanib 的Ⅲ期臨床研究結果可以給我們帶來pNET 治療的更多選擇。此外， 阿西替尼、 索凡替尼等藥物治療神經內分泌腫瘤的相關臨床研究的結果也值得期待。

數量眾多的基因在腫瘤的發生、 發展過程中作用於不同的通路， 針對單一的某個基因或者某個通路進行治療可能無法達到理想效果。因此， 兩種不同作用通路的藥物的聯合治療越來 越 被 大 家 關 注 。 今 年 ENETS 年 會 發 布 了COOPERATE-2 研究的結果。這項研究是一項前 瞻 性、 隨 機、 對 照Ⅱ期 臨 床 研 究 ， 在 進 展 期pNEN 中比較依維莫司單藥對比依維莫司聯合帕瑞肽的療效。

帕瑞肽是新一代長效生長抑素類似物， 可以同時結合生長抑素受體 1、 2、 3、 5(somatostatinreceptor， SSTR1、 2、 3、 5)， 研究主要終點是 PFS。在入組的 160 例患者中，大部分患者是分化良好的 G1 和 G2 的患者 ， 入組前 12個月有腫瘤進展 。 結果兩組的 PFS 期分別是 16.59 個月 和16.82 個月， 影像學評估聯合治療組腫瘤縮小較明顯， 腫瘤指標 CgA 下降較明顯。

此外， 雷帕黴素聯合貝伐珠單抗臨床研究入 組 了 56 例 高 中 分 化 的 pNET 患 者 ，緩 解 率(RR)為 41%， 中位 PFS 期為 13.2 個月， 中位 OS期為 34 個月。其他聯合治療的臨床研究， 如替莫 唑 胺+卡 培 他 濱 對 比 替 莫 唑 胺 用 於 進 展 期pNEN 治療、 依維莫司聯合長效奧曲肽以及二甲雙胍治療晚期 pNEN 的臨床研究等都可能為我們提供更多的治療選擇。

一些新的靶向藥物在臨床前研究也顯示了良 好 的 前 景 。 點 狀 黏 附 激 酶(focal adhesionkinase， FAK)是存在於細胞和細胞外基質結合部位的黏著斑處的細胞質酪氨酸激酶， 與整聯蛋白的細胞質部分相結合， 通過激活 AKT 通路介導正常胰島細胞的增殖與凋亡。FAK 抑製劑PF-04554878 以 劑 量 依 賴 性 的 方 式 明 顯 抑 製FAK(Tyr397)自磷酸化， 並且抑製細胞增殖及凋亡。當胰島細胞惡變， 在 AKT/mTOR 通路上通常會檢測到 AKT 的過表達和突變。mTOR 抑製劑很少誘導 pNET 腫瘤消退， 部分原因就是 AKT激活通路的存在。因此， 對 FAK/AKT/mTOR 進行聯合抑製是一種新的策略。

阻 斷 程 序 性 死 亡 蛋 白 1(PD-1)與 其 配 體(PD-L1)結合可打破腫瘤細胞對 T 細胞的免疫逃逸， 這是腫瘤免疫治療領域的一大突破。

在此基礎上， 多個抗 PD-1 或 PD-L1 的靶向藥物在多種實體腫瘤取得了令人振奮的結果。德國的格拉博夫斯基發現 PD-L1 可 100%表達於分化差的神經內分泌癌， 而在分化好的神經內分泌瘤的表達率也可高達 50%， 提示抗 PD-L1免疫治療在神經內分泌腫瘤的治療上也可能有所突破。