ECC會議現場

        作為2015ECC會議上最重要的環節，主席研討會(PresidentialSymposium)在當地時間9月26日8:45拉開了首場序幕。隨後兩場相繼在9月27日下午、9月28日下午召開。在這三場主席研討會上，共有9項最新臨床研究摘要(LBA)和5項最佳研究摘要(BA)公布最新結果，吸引了大量參會者的關注。

        ■經治晚期腎細胞癌

        PD-1免疫檢查點抑製劑nivolumab治療帶來生存獲益

        CheckMate025研究是證實免疫療法較標準治療使經治晚期腎透明細胞癌患者總生存(OS)獲益的首項Ⅲ期研究。結果顯示，nivolumab組OS期較依維莫司組顯著延長(25個月對19.6個月，P=0.0018)、客觀緩解率(ORR)顯著更高(25%對5%，P<0.0001)，兩組PFS相當(P=0.1135)。亞組分析顯示nivolumab組的OS獲益獨立於患者PD-1表達情況(<1%或≥1%)。Nivolumab組3~4級治療相關不良事件(AE)及因治療相關AE導致停藥的患者比例更低，生活質量有明顯改善(摘要號LBA3)。

        Cabozantinib有望作為二線及後線治療選擇

        美國Ⅲ期METEOR研究證實，cabozantinib二線及後線治療晚期腎細胞癌患者療效優於依維莫司。650例血管內皮生長因子酪氨酸激酶抑製劑VEGF-TKI治療進展後晚期腎透明細胞癌患者，隨機分為cabozantinib組或依維莫司組。結果顯示，獨立放射評審委員會評估的無進展生存(PFS)期在cabozantinib組有顯著延長(7.4個月對3.8個月，P<0.001)、ORR顯著提高(21%對5%，P<0.001)，OS有改善趨勢(摘要號LBA4)。現場點評?意大利羅馬卡米羅醫院臨床腫瘤科斯滕伯格(CoraN.Sternberg)教授

        對於晚期腎癌的治療，從細胞因子時代步入分子靶向治療時代用了近10年，令人激動的是，CheckMate025和METEOR研究發現了免疫治療有療效以及靶向VEGF治療耐藥後有治療藥物選擇。

        Cabozantinib是一種可抑製MET、VEGF受體及AXL通路的口服小分子酪氨酸激酶抑製劑。Ⅰ期研究顯示其對腎癌有療效，Ⅲ期METEOR研究更是顯示出令人鼓舞的結果，其不同的作用機製可能克服一線TKI治療的耐藥，有望成為晚期腎癌二線或後線治療的新選擇。然而，該研究也留下一些思考，如是否可以找到預測療效的生物標誌物如MET或AXL水平，另外cabozantinib對肉瘤樣腎細胞癌的療效如何等。

        另一項CheckMate025研究證實免疫製劑nivolumab使經治晚期腎透明細胞癌患者的OS期達到25個月，將這類患者的治療提高到了一個新基準。研究中，nivolumab治療能使更多患者的腫瘤退縮，但疾病穩定率更低，PFS期未出現顯著改善，提示免疫治療的緩解評估尚存困難，PFS可能不能反映臨床療效。分子生物學分析發現，PD-L1的表達與OS不相關，具體原因為何還需研究分析，另外nivolumab治療何時停藥我們還不得而知。

        ■神經內分泌腫瘤(NET)

        依維莫司治療胰腺、肺和胃腸道NET安全有效

        大型隨機Ⅲ期RADIANT-4研究顯示依維莫司較安慰劑用於無功能晚期NET患者可顯著改善療效。302例無功能晚期胃腸道NET和肺NET患者，按2:1比例分別接受安慰劑或依維莫司治療。結果顯示，依維莫司治療使中心評估PFS期(11個月對3.9個月，HR=0.48)和研究者評估PFS期均有顯著延長(14個月對5.5個月，HR=0.39，P值均<0.00001)，疾病控製率(DCR)明顯提高(82.4%對64.9%)，OS期有延長趨勢，不良反應與既往依維莫司治療研究相似(摘要號LBA5)。

        177Lu-DOTATATEPRRT二線治療轉移性中腸NET患者有療效

        美國一項國際Ⅲ期NETTER-1研究以230例奧曲肽(LAR)30mg治療進展的、不可手術切除的生長抑素(SSA)受體陽性中腸NET患者為研究對象，隨機給予奧曲肽LAR60mg或177-Lu-DOTATATE放射性核素治療(PRRT)治療。結果顯示，177-Lu-DOTATATEPRRT治療組PFS期(未達到對8.4個月，P<0.001)和ORR(19%對3%，P<0.004)均顯著優於單純治療組，中期分析OS期有延長趨勢。兩組的任何級別AE、嚴重AE及因AE導致的停藥患者比例相當(摘要號LBA6)。

        現場點評·西班牙馬德裏拉蒙?卡哈爾醫學腫瘤醫院格蘭德(EnriqueGrande)教授

        NET目前的治療選擇很有限，尤其是非胰腺起源的NET。RADIANT4研究是首項顯示依維莫司對肺NET患者有顯著療效的隨機研究。基於RADIANT係列研究(1、2、3、4)結果，依維莫司可用於各種起源的1/2級NET治療。然而，綜合分析PROMID、RADIANT-2、SWOGS0518和RADIANT4研究，發現RADIANT4研究中依維莫司治療的11個月PFS尚非足夠好，未來還需要探尋篩選患者的生物標誌物或分子，探討功能性或低肝髒腫瘤負擔NET的治療。

        另一項NETTER-1研究采用PRRT177-Lu-DOTATATE聯合SSA二線治療中腸NET患者，發現PFS和ORR均有顯著改善，降低疾病進展風險79%，證實了PRRT對中腸NET有療效的既往回顧性研究結果，使得177-Lu-DOTATATE聯合SSA治療有可能成為經SSA治療進展晚期中腸NET患者的標準治療選擇。

        然而，該研究目前的數據尚不成熟，177-Lu-DOTATATE尚未廣泛應用，仍缺乏長期安全性數據。此外，177-Lu-DOTATATE的生產、傳送及給藥是否有特殊要求，其在非中腸NET患者中是否同樣有效等問題，還需要今後進一步探討。中國專家點評?中山大學附屬第一醫院消化內科陳潔教授

        2015ECC會議NET領域最大亮點當屬RADIANT-4和NETTER-1兩項Ⅲ期臨床研究結果的發布。RADIANT-4研究為首次依維莫司用於無功能轉移性晚期胃腸道和肺NET治療的全球Ⅲ期隨機對照研究(RCT)，獲得陽性結果，顯著延長了胃腸道和肺NET的PFS期。之前RADIANT-3研究已證實依維莫司可顯著延長轉移性晚期胰腺NET的PFS期，而RADIANT-4有力地證實其對於胰外部位NET也有抗腫瘤增殖作用，該研究結果將為目前治療手段相對有限的胃腸和肺NET提供新的藥物治療選擇。

        NETTER-1研究則是NETPRRT治療領域的首項Ⅲ期RCT，針對來源於中腸的轉移性/晚期NET，患者分別接受大劑量(60mg/4周)長效奧曲肽(LAR)治療和177-Lu-DOTATATE

        PRRT治療，結果顯示後者的治療顯著延長了患者PFS期和ORR，達到主要研究終點，是陽性結果。肽受體介導的PRRT一直缺乏Ⅲ期RCT。本研究首次證實在中腸NET患者中，177-Lu-DOTATATEPRRT療效優於SSA。

        目前歐洲還有多項177-Lu-DOTATATE

        PRRT對照不同藥物(例如幹擾素、替莫唑胺+卡培他濱、舒尼替尼)的Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗正在進行，納入的患者也從中腸擴展到胰腺，結果值得期待。

        我國目前尚無單位開展NET的PRRT治療，了解並跟蹤該治療領域的前沿研究，有助於對NET治療的整個領域有全麵的認識。