病例簡介

　　男性患者，64歲，主因“反複腹痛、腹瀉，伴反酸、噯氣3年餘，便血12天”於2008年10月入院。患者自2005年3月以來，反複出現腹痛、腹瀉，排黃色水樣便，約10次/日，伴反酸、噯氣，於外院就診後考慮為“消化道潰瘍”，予抑酸、補液等對症治療後症狀緩解。12天前，患者再次出現腹痛、腹瀉、嘔吐，排暗紅色血便，伴頭暈、乏力、心悸，遂於我院就診。既往有10餘年上消化道潰瘍病史，2008年4月因空腸穿孔在外院行空腸修補術。

　　入院檢查及診斷

　　體檢未見陽性體征，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為1分。血常規、生化常規正常，空腹血清胃泌素（FSG）為1250 pg/ml。

　　上腹部磁共振成像（MRI）示胰尾部見一類圓形腫塊，其大小為4 cm×3 cm，T1WI呈低、等信號，T2WI呈等、高信號，增強後見不均勻輕、中度強化；肝內可見多發的散在分布轉移灶，大小為1.5 cm×（1.5～5.4） cm×3.7 cm。上消化道內鏡檢查示賁門潰瘍，十二指腸降段至空腸上段多發潰瘍；超聲內鏡檢查示胰頭、頸體部無明顯異常回聲，胰腺尾部見一稍低回聲團，大小為2.85 cm×3.87 cm，境界尚清，推擠脾靜脈，其旁未見明顯腫大淋巴結回聲。

　　肝轉移瘤穿刺活檢病理：鏡下見瘤細胞呈腺樣排列，細胞大小較一致；免疫組化示胃泌素（Gas，+），突觸素（Syn，+），CD56（+），CK20（+），CK19（+），CK7（+），癌胚抗原（CEA，-），CDX2 （-），增殖細胞相關核抗原Ki67（1%，+），未找到核分裂，病變符合神經內分泌瘤。

　　最終診斷為惡性胰尾部胃泌素瘤Ⅳ期（cT3N0M1），肝內多發轉移。

　　治療經過

　　2008年10月

　　患者於2008年10月至2011年11月共入院治療12次，平均住院日為3天/次。明確診斷後即予奧美拉唑、奧曲肽、幹擾素內科治療。針對胰尾部腫瘤，先後行經皮經脾胰尾部腫物射頻消融術（圖3）和125I粒子植入術。針對肝髒轉移瘤，共行3次肝動脈灌注化療栓塞術（藥物包括表柔比星、絲裂黴素、卡鉑、5-氟尿嘧啶和碘化油），對較大轉移病灶（5.4 cm×3.7 cm）聯合射頻消融治療，影像學隨訪示肝內大部分病灶滅活。在整個治療過程中，對胰尾部腫瘤和遠處轉移灶的治療交替進行，並序貫聯合應用上述各種微創治療手段。

　　2009年1月

　　治療開始3個月內，患者血清胃泌素水平降至正常，腹痛、腹瀉等臨床症狀消失，胰腺病灶縮小，完全滅活，肝內轉移瘤得到有效控製。

　　2011年7月

　　患者出現了胸骨轉移，轉移灶大小為1.2 cm×1.0 cm，行胸骨125I粒子植入術治療（圖4）。

　　至今

　　已隨訪該患者4年，其生理、免疫功能及生活質量基本未受影響。2012年8月MRI提示：胰尾部未見活性病灶，肝內病灶穩定（圖5～6），胸骨轉移灶活性消失。

　　MDT討論薈萃

　　影像介入科（診斷）

　　患者上腹部MRI顯示胰尾部腫塊，T1WI見胰尾部低至中等信號的腫物，大小為4 cm×3 cm，增強後見病灶明顯強化，信號稍高於胰腺正常部位。T1WI見肝內多發低、等信號，動脈期輕度強化，門脈期呈低信號，考慮為肝轉移灶。

　　另外，正電子發射體層攝影（PET）/CT也可見胰尾部軟組織腫塊代謝略活躍，肝髒數個低密度灶略活躍，考慮為胰腺惡性腫瘤伴肝內多發轉移。

　　胃胰外科

　　結合患者病史，血清胃泌素水平，內鏡、影像學檢查及肝內腫物活檢病理結果，可明確診斷為胰腺胃泌素瘤伴肝內多發轉移。

　　患者胰尾部腫瘤位置較深，其前方和外側分別是胃和結腸脾曲，後方則是脾髒，行腫瘤外科切除時需先切除脾髒，這將對患者生理和免疫功能造成巨大的破壞。另外，影像學可見肝內多發轉移灶，手術無法完全切除，故對該患者不推薦行手術治療。

　　內科

　　目前認為，奧美拉唑、幹擾素和生長抑素類似物（奧曲肽等）對晚期惡性胃泌素瘤，有一定的抑製腫瘤細胞生長的作用。

　　因此，建議對該病例行奧美拉唑、奧曲肽和幹擾素聯合治療，以減緩腫瘤細胞生長，緩解症狀。

　　影像介入科（臨床）

　　對於該患者，可首先采用肝動脈栓塞化療聯合射頻消融，以清除肝內轉移灶，減輕瘤負荷，再通過經皮經脾胰尾部腫物射頻消融術聯合放射性125I粒子植入術，滅活胰尾部原發腫瘤，這樣就避免了外科創傷，也不必行脾髒的摘除。但在通過經皮經脾路徑進行治療時，應注意盡量避開鄰近血管，精細操作，以避免脾破裂可能，防止大出血。一旦術中出現出血，應立即行脾髒栓塞止血治療。

　　總結

　　病例分析

　　鑒於目前的影像學檢查很難發現較小的胰腺胃泌素瘤，結合患者主訴、病史，考慮其出現症狀時已存在胰腺胃泌素瘤。患者入院時FSG水平>1000 pg/ml，腹部MRI示胰尾部腫物和肝內多發轉移灶。原發灶最大徑＞2 cm，超出胰腺組織，但未侵犯腹腔幹和腸係膜上動脈；MRI示肝內多發轉移，未見轉移淋巴結，故根據第7版美國癌症聯合委員會（AJCC）分期為Ⅳ期（cT3N0M1）。免疫組化示Gas（+），Syn（+），支持胃泌素瘤診斷，肝內多發轉移說明惡性腫瘤，故診斷明確。

　　治療亮點

　　肝轉移是胰腺胃泌素瘤患者預後不良的主要因素，有20%～30%的患者在初診時已存在肝轉移。雖然腫瘤負荷是影響患者生存率的主要因素，但通過減瘤治療，大部分患者仍可獲得明顯緩解，生存期延長。由於胃泌素瘤肝轉移灶多呈多中心性，大部分病灶為多發、散在而無法完全切除，若原發灶局限且患者全身情況良好，傳統認為可選擇切除原發病灶加同種異體肝移植術治療。但該方法阻止神經內分泌腫瘤向全身擴散的作用非常有限，且對人體生理和免疫功能造成巨大破壞，嚴重影響患者生活質量。

　　該病例采用多學科團隊（MDT）綜合治療模式，在患者確診後即行內科治療，聯合微創手段治療胰腺原發灶和肝轉移灶：針對胰腺病灶，采用經皮經脾胰尾部腫瘤射頻消融術聯合125I粒子植入，並在微創滅活胰尾部原發腫瘤的同時，序貫應用動脈栓塞化療和局部消融術，使肝內大部分轉移灶滅活，從而獲得4年以上的疾病滿意控製（胃泌素水平正常，症狀消失，影像學檢查見胰尾部腫瘤完全滅活，胸骨轉移灶活性消失，肝內多發轉移瘤大部分滅活）。

　　微創MDT治療模式

　　10多年前，筆者團隊率先提出包括影像引導下的微創或無創治療的MDT綜合治療模式，在有效治療腫瘤的前提下，最大限度地保護人體的生理和免疫功能，提高患者生活質量。該方法在本病例中的成功應用，開創了治療胰尾部胃泌素瘤伴肝內多發轉移的新模式。該模式也成功應用於原發性肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等惡性實體瘤，獲得了滿意療效。

　　胰腺胃泌素瘤診治要點

　　■綜述

　　中山大學腫瘤防治中心 吳沛宏 黃職妹 董安楠

　　胃泌素瘤是一種罕見的神經內分泌腫瘤，約60%～90%為惡性，多位於胰腺，其他常見的發生部位依次為十二指腸、胃和空腸，但是近年來卻發現位於十二指腸的胃泌素瘤發生率有所升高。胰腺胃泌素瘤是發病率僅次於胰島素瘤的胰腺神經內分泌腫瘤，其臨床表現以難治、反複發作的非典型部位消化性潰瘍為特征，伴有高胃泌素血症和高胃酸分泌。

　　診斷

　　胰腺胃泌素瘤的診斷主要根據其典型臨床表現，胃液、血清胃泌素水平及影像學檢查結果。腫瘤組織形態學並不是判斷腫瘤良惡性的標準，應主要根據腫瘤細胞的侵襲性及有無轉移來判斷。

　　臨床表現

　　典型胃泌素瘤的臨床表現主要為反複發作的上消化道多發性潰瘍，以部位不典型（十二指腸降段、橫段或空腸近端）及難治性為特點，常合並出血、穿孔、梗阻等並發症，可伴有反複發作的腹痛和慢性腹瀉，予抑酸治療後症狀可緩解。臨床可見反酸、噯氣等反流性食管炎症狀。

　　定性診斷

　　胃泌素瘤細胞釋放大量胃泌素，引起胃酸分泌增多，因此結合高胃酸分泌、高胃泌素血症及典型臨床表現，可確立診斷，其中胃液分析可作為篩查試驗。高胃泌素血症刺激大量胃酸分泌，使其持續處於高峰狀態，如基礎胃液分泌量>100 mmol/h，基礎胃酸分泌量（BAO）＞15 mmol/h，最大排酸量（MAO）>60 mmol/h，BAO/MAO＞0.6，有助診斷。

　　血清胃泌素水平是診斷胃泌素瘤最具敏感性和特異性的方法，其正常值＜200 pg/ml。而胃泌素瘤患者的血清胃泌素水平常常＞500 pg/ml，當胃泌素水平介於200 pg/ml和500 pg/ml之間時，提示本病，應作激發試驗如胰泌素及鈣離子試驗，如血清胃泌素濃度很高常提示已有轉移。當胃泌素＞1000 pg/ml時，結合臨床特征和高胃酸分泌量可確診胃泌素瘤。免疫組化中胃泌素的表達與否也有助於鑒別診斷。

　　定位診斷

　　胰腺胃泌素瘤血供不豐富，且腫瘤常常較小，影像學定位診斷效果多不滿意，超聲、CT、MRI對胰腺病灶的敏感性均較低，僅對存在肝轉移的胰腺胃泌素瘤患者檢出率高。90%以上的胃泌素瘤經胃泌素放射免疫測定、胰泌素激發試驗、生長抑素受體核素顯像（SRS）和超聲內鏡（EUS）檢查，能於術前定位。

　　SRS的定位成功率很高，有研究表明SRS的胃泌素瘤檢出率可達100%，可作為胃泌素瘤定位的起始檢查方法。EUS能準確顯示胰腺，對小病灶（最小可達2～3 mm）有高度敏感性，是診斷胰腺胃泌素瘤的重要方法，能檢出93%的胃泌素瘤；其診斷胰腺胃泌素瘤的特異性為95%，如EUS結果為陰性，可基本排除胰腺胃泌素瘤。如將SRS和EUS結合使用，檢出率可超過93%。選擇性動脈注射胰泌素試驗及血管造影因有創及敏感性較低，極少使用。

　　治療

　　胃泌素瘤的治療主要包括抑製胃酸分泌，去除臨床症狀；切除或減滅腫瘤；滅活或控製腫瘤轉移灶，提高患者生存率。

　　手術

　　惡性胃泌素瘤生長緩慢，傳統認為對明確定位的可切除腫瘤，首選手術治療。但胰腺解剖結構和位置特殊，毗鄰組織複雜，針對胰頭部胃泌素瘤的標準胰十二指腸切除術（Wipple術式）帶來的危害遠超腫瘤本身，而手術切除胰尾部腫瘤時，為暴露胰尾部組織需切除脾髒。這些以破壞脾髒和胰腺功能為巨大代價的外科治療，必然導致對人體正常生理功能和免疫功能的巨大破壞，嚴重影響患者生活質量。另外，手術的重複應用性較差，肝移植成功率低，移植失敗和腫瘤複發已成為胰腺胃泌素瘤肝轉移患者的主要死因。隨著人們對生活質量的重視，以及通過完全切除能得到治愈的胰腺胃泌素瘤患者極少（＜10%），手術的地位受到了嚴峻挑戰。

　　微創治療

　　隨著腫瘤醫師和患者對生活質量的關注，個體化、人性化、理性化的建設性腫瘤治療模式得到了更多的認可。影像學引導下的微創治療由於定位精準，對正常組織創傷小，在有效滅活腫瘤的前提下，保護或改善了機體的生理、免疫功能，提高了患者的生活質量，在腫瘤的綜合治療中得到了廣泛應用。對胰腺胃泌素瘤，通過包括微創治療在內的MDT綜合治療，積極控製原發灶，可獲得滿意的療效，改善患者的生活質量。因此，筆者認為微創介入治療不僅是中晚期胰腺胃泌素瘤的主要治療方法，也應該是早期胰腺胃泌素瘤的首選方法。

　　肝轉移的治療

　　肝轉移患者的5年生存率僅為17%～20%。目前國內外對胰腺胃泌素瘤肝轉移尚無統一治療方案。2010年美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南建議，對肝轉移瘤盡量行手術切除，而僅將肝髒區域性治療（動脈栓塞、動脈化療栓塞、動脈放射栓塞等）和局部消融治療等微創方法作為姑息治療手段之一。內科藥物對胰腺胃泌素瘤，特別是已經發生轉移的胃泌素瘤治療作用非常有限，組胺、H2受體阻滯劑、質子泵抑製劑、奧曲肽、幹擾素等可在一定程度上減緩腫瘤細胞生長，緩解症狀，但無法縮小病灶、延長患者生存期。而目前研究認為，鏈佐星、多柔比星和5-氟尿嘧啶等化療藥物對原發灶和轉移瘤也隻有短期效果，無延長患者生存期的作用。

　　隨著物理/化學消融、放射性粒子植入、高強度聚能超聲（HIFU）等微創技術的發展及廣泛應用，其與肝動脈化療栓塞的序貫聯合使用，在肝轉移瘤的治療中獲得成功，取得了尤為顯著的療效。因此，筆者建議遵循建設性腫瘤治療模式中的三大基本原則，首選微創治療胰腺胃泌素瘤肝轉移，避免破壞患者生理、免疫功能，改善其生活質量。