病例介紹

        臨床表現及診斷

        患者，女，30歲，因“突發排尿困難，伴全程肉眼血尿5天”入院。2013年11月6日(入院前5天、孕19周)，患者無明顯誘因出現全程血尿。血清腫瘤標誌物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)19-9、CA125、CA153等(-);神經元特異性烯醇化酶(NSE)45.7ng/ml;甲胎蛋白(AFP)96.3ng/ml。超聲示宮內中孕，右側盆壁低回聲8.5cm，膀胱底部低回聲，分別為4.8cm、8.7cm，向膀胱內生長，向上局部與子宮肌層關係密切。磁共振尿路成像(MRU)示右附件區軟組織影緊鄰盆壁生長;膀胱底部不規則腫物(圖A)。以“膀胱占位”入院。

        既往史 2008年7月行隱形唇裂修補術。末次月經時間2013年6月26日，G2P0。

        家族史 父親賁門癌，祖父食管癌。

        查體 宮底臍上2指，膀胱前方可及1個質硬包塊，大小約6cm，固定，無壓痛。

        CT+CT+CTCT血管造影(CTA) 右側盆腔內占位與盆壁、右側髂總動脈、髂內動脈關係密切;膀胱與子宮之間不規則分葉狀軟組織浸潤侵犯膀胱壁，向外與子宮前下壁及宮頸前壁界限不清;右側盆壁多發明顯腫大淋巴結(圖B、C)。

        膀胱鏡檢 病理分化差的神經內分泌癌，Ki-6780%。臨床診斷盆腔神經內分泌癌(G3)、膀胱侵犯、盆腔淋巴結轉移、宮內中孕。

        治療

        第1次多學科討論 腫瘤局部晚期、惡性程度高、預後較差，患者及家屬表示放棄胎兒。目前評估子宮肌層腫瘤浸潤，藥物引產及剖宮產終止妊娠均有瘤體破裂、子宮破裂等風險。建議先行全身化療，待腫瘤體積有所縮小再引產。

        化療 孕26周開始化療，EP方案[足量：依托泊苷180mg、d1～3，順鉑(DDP)45mg、d1～3、q3w]化療4個療程，劑量強度分別為0.83、0.88，血尿緩解，2級中性粒細胞減少。第2、4個療程後評估為部分緩解(PR)。監測胎兒超聲正常。孕37+6周，休療3周，2級中性粒細胞減少，1級血紅蛋白減少。超聲示宮內晚孕，頭位，臍帶繞頸2周，胎心監護(-)。

        第2次多學科討論 胎兒足月，終止妊娠後再化療。

        剖宮產 孕38+2周行子宮縱切口剖宮取子術，見下腹部近膀胱腹膜返折處觸及形態不規則腫物，質地硬，8cm，左枕前位(LOA)順娩一活男嬰。探查子宮雙附件未見異常，子宮下段有增厚感，未見外凸腫瘤。新生兒評估：10分，巨大兒(4kg)，未見畸形。術後預防感染、退奶治療。剖宮術後14天(末次化療後35天)，繼續第5個療程EP方案化療。

        妊娠合並腫瘤討論

        1流行病學概況

        妊娠合並腫瘤發病率1/(1000～2000)，常見乳腺癌、血液腫瘤、惡性黑色素瘤、婦科腫瘤等。病理、生物學特征、預後與非妊娠惡性腫瘤相似。惡性腫瘤一般不影響胎兒的生長發育;但流產、早產及剖宮產發生率明顯增高。除遺傳性腫瘤之外，子代腫瘤發生風險並未增加。

        2輔助檢查

        AFP、CA125、CA153、堿性磷酸酶(ALP)、乳酸脫氫酶(LDH)等受妊娠影響，意義有限。超聲無創，但須注意妊娠後肝髒脂肪浸潤，影響超聲對肝轉移的判斷。孕中晚期可以行核磁共振成像(MRI)，美國國家放射學保護委員會不建議孕早期應用MRI。對於電離輻射檢查，美國國家放射學保護委員會建議孕早期放射線總劑量：<0.05Gy，發生不良事件的可能性較低;0.05～0.1Gy，可能發生不良事件，但風險較低;0.1～0.15Gy，屬於高風險範圍，須考慮終止妊娠;>0.15Gy，則建議直接終止妊娠。孕早期腹部遮蔽時可行胸部X線、鉬靶檢查;但CT檢查的放射劑量暴露可高達43.6mGy，不建議孕中、晚期使用。同位素檢查禁用。

        3化療相關研究報告

        2014年美國臨床腫瘤學會(ASCO)、歐洲腫瘤內科學會(ESMO)大會上都有報告孕早期化療所致畸形率比孕中晚期高;中晚期宮內化療暴露史兒童隨診發現化療不影響智力發育或心髒功能。化療以根治為目的時應予足量。母體生理改變影響藥代動力學。胎兒血藥濃度受母親藥代動力學、胎盤血流、藥物特性等影響。孕周是化療藥物影響胎兒的最主要因素。

        4化療藥物選擇

        鉑類(D級)：卡鉑因耐受性較順鉑好，優選卡鉑;每周給藥;在羊水、胎盤組織、臍帶血、母親血液中可檢測到鉑代謝產物;文獻報告孕中晚期行化療，中位隨訪22.3個月，子代無神經係統和心髒畸形及聽力下降。

        依托泊苷(D級)：與生長發育受限和新生兒骨髓抑製相關;給予小鼠和大鼠比人類使用低很多的劑量就可以發生致畸作用。孕早期禁用。

        烷化劑(D級)：致畸多見，妊娠早期盡量避免使用烷化劑。環磷酰胺(CTX)在孕中晚期應用多，長期隨診發現CTX使用是安全的。

        抗代謝藥物：甲氨蝶呤(X級)，動物實驗表明可致死，劑量依賴性畸形，孕中晚期未發現致畸，遲發副反應如羊水減少等;5氟尿嘧啶(5-FU，D級)，孕早期畸形常見;孕中期5-FU聯合化療無明顯副作用;孕晚期可以引起新生兒青紫、四肢抽搐。

        蒽環類藥物(D級)：臨床經驗表明安全有效;建議每周方案，劑量<70mg/m2;無劑量密集蒽環+紫杉類藥物的安全性數據;文獻報告隨訪心髒超聲從胎兒至2歲正常;但也有新生兒心功能異常死亡報告。

        紫杉類藥物(D級)：動物實驗表明紫杉醇和多西他賽透過胎盤的濃度較低，這可能與胎盤中P-糖蛋白的高表達有關;妊娠中晚期使用紫杉醇或多西他賽未引起明顯不良結局;建議每周方案;優選紫杉醇，次選多西他賽。

        曲妥珠單抗(C級)：孕早期不會透過胎盤，對胎兒器官的形成影響相對較小;孕中晚期增加羊水減少的風險，建議分娩後再用。

        化療輔助用藥：反複使用地塞米鬆(C級)預防嘔吐有新生兒腦癱報告;昂丹司瓊、異丙嗪、阿瑞匹坦(B級)，非格司亭(C級)，白介素-11、促紅素(C級)，無副作用相關文獻報告。

        [注：A、B、C、D、X級為美國食品與藥物管理局(FDA)根據藥物對胎兒的危險性進行的危害等級分類。]

        5放療策略

        美國醫學物理師協會(AAPM)：放療對妊娠各期胎兒均高風險。AAPM和國際放射防護委員會(IRCP)建議，妊娠惡性腫瘤放療僅限於非常必要時，且孕早期放射野與胎兒距離足夠遠;放射總量<100mGy。

        6產科和圍產期處理策略

        胎兒評估：確診腫瘤時，須除外已經存在的胎兒畸形;治療期間，規律監測胎兒。終止妊娠：至少距離末次化療3周以上;分娩方式基於產科情況、腫瘤性質而決定。圍產期處理：胎盤轉移少見，對轉移者，應檢查新生兒是否有腫瘤性疾病。如需要繼續化療或有任何不確定藥物使用時避免哺乳。產後化療時機：如無禁忌，自然分娩後幾天、剖宮產後1周可以開始化療。

        72013年ESMO關於妊娠合並惡性腫瘤患者臨床策略

        ①確診需要明確的病理診斷。②分期影像評估重點關注電離輻射對胎兒的影響。超聲、限製輻射檢查(腹部遮蔽的胸片、鉬靶)、非增強的MRI可用;CT、發射計算機體層攝影(ECT)、正電子發射體層攝影(PET)/CT應避免使用。③孕中晚期化療相對安全，但早產、發育遲緩、死胎發生率增加。④化療方案個體化。⑤產科及胎兒隨訪：胎兒密切監測;盡量足月(≥37周)分娩;建議胎盤病理檢查(尤其針對惡性黑色素瘤、白血病)。⑥手術相對安全，腹、盆腔手術需要多學科討論;手術盡量不推遲。⑦放療推遲至分娩後，除非緊急情況且放療部位與子宮距離足夠遠。⑧孕早期需要化療應考慮終止妊娠，化療藥物建議標準劑量、周療，分娩前3周停止化療。