載藥微球

圖 載藥微球示意圖

        載藥微球彌補了經典TACE治療栓塞劑的不足

        經典TACE治療采用的栓塞劑是超液態碘油(Lipiodol)與各種化療藥物的混合乳劑，碘油攜帶化療藥物進入腫瘤內部發揮局部殺傷作用，但此混合乳劑是不穩定的，化療藥物在數小時至數天內就會釋放進入全身血液循環，難以真正達到穩定緩釋的目的。其他常用栓塞劑包括明膠海綿顆粒、PVA微粒、三丙烯明膠微球(EmbosphereMicrospheres)等，但這些微粒均不能負載化療藥物，隻能起到機械栓塞腫瘤供血動脈的作用。

        若能將化療藥物與微球結合，通過選擇性動脈插管，將其輸送到腫瘤局部，則可發揮高濃度局部化療和腫瘤供血動脈機械栓塞的雙重作用，理論上療效會得到提高，這就是載藥微球的研發初衷。

        載藥微球又稱藥物洗脫微球(drug-elutingbead，DEB)，已開展研究的微球基質和負載藥物種類很多，但真正形成產品並成功用於臨床的很少。近幾年研究和應用得比較深入的是2004年底在歐洲上市的DCbead和2006年取得美國食品與藥物管理局(FDA)批準並於2013年進入中國市場的HepaSphere微球。

        載藥微球通過離子交換作用吸附結合蒽環類抗腫瘤鹽酸鹽藥物(如多柔比星、表柔比星和柔紅黴素)或喜樹堿類衍生物(如伊立替康和拓撲替康)。藥物負載效率極高(大於99%)，每毫升DCbead可攜帶37.5mg多柔比星和50mg伊立替康，常用量的微球能夠攜帶足夠治療劑量的化療藥物。

        優勢與劣勢均顯著，有待進一步研究改善

        體外試驗、藥代動力學和動脈模型研究均證實，載藥微球能夠足量攜帶和緩慢釋放化療藥物，腫瘤組織內藥物濃度可達到並保持致死劑量數天至數周，而全身血液循環內的藥物濃度很低，使腫瘤壞死率高而全身化療副作用輕微。多項臨床對照研究表明，與經典的化療栓塞相比，載藥微球栓塞治療肝癌的方法可使局部腫瘤控製率提高，治療間隔延長，副作用輕微。但是，載藥微球比較昂貴，且使用較為不便。載藥微球負載化療藥物目前需要由介入醫師在術前一至數小時內人工完成，預裝化療藥物和可負載多種化療藥物的微球正在研究中。

        在臨床研究方麵，載藥微球栓塞治療肝癌的療效、與其他治療手段(例如全身化療、局部消融治療、分子靶向藥物治療)的聯合應用以及肝髒以外其他腫瘤的治療是目前的研究熱點。

        放療栓塞

        放療栓塞為一種近距離放療，通過導管向肝動脈內攜帶放射性同位素(90Y)的微球進入肝髒腫瘤內，發揮內放療的作用。與TACE不同，放療栓塞的主要作用是近距離放射治療，而非腫瘤供血動脈栓塞導致的腫瘤缺血壞死。目前市場上有兩種商品化放射性微球：樹脂微球SIR-Spheres和玻璃微球TheraSphere。90Y發射純粹的β射線，半衰期短，僅2.67天;穿透距離短，平均2.5mm，最大11mm。

        放療栓塞拓展了常規TACE的適應證，包括：①因腫瘤巨大或多發而不適於行TACE者;②腫瘤侵犯葉段分支者;③治療後可降低腫瘤分期，有可能獲得手術切除、消融或肝移植機會者;④TACE或索拉非尼治療後疾病進展者。

        放療栓塞後的副作用輕微，一般不會出現像TACE一樣的栓塞後綜合征，副反應主要包括乏力(54%~61%)、腹痛(23%~56%)、惡心嘔吐(20%~32%)和低熱(3%~12%)，僅持續數小時。輕中度淋巴細胞減少常見，但並不增加感染機會。放療栓塞對伴有門靜脈阻塞或存在葉段膽道梗阻但膽紅素正常的患者也是安全的。由於非靶器官放射導致的副作用包括膽囊炎、胃腸道潰瘍、肺炎和肝髒毒性。

        對於早中期肝癌，多項研究均表明放療栓塞的效果與TACE近似。對早期患者，放療栓塞主要用於肝移植等待期間的治療或不能手術或消融病變的姑息治療;對中期患者，放療栓塞主要用於不適合進行TACE治療者。放療栓塞後，大多數治療病灶會縮小，而殘餘肝髒體積會增大，因此有可能使原來不能切除的病變轉變為可根治切除，此作用比TACE要明顯。

        放療栓塞在肝癌治療中的地位介於TACE與索拉非尼之間，由於放療栓塞耐受性良好，因此也適用於替代索拉非尼或與其聯合應用。對神經內分泌腫瘤肝轉移、結腸癌肝轉移，放療栓塞也能收到良好效果。

        TACE與其他治療的聯合應用

        盡管TACE是治療中晚期肝癌的主要手段之一，但是單純的動脈栓塞治療很少會使肝癌組織完全壞死，因此其作用主要是控製腫瘤進展。TACE治療需要每隔1~2個月進行一次，然而隨著療程的延長，腫瘤出現新生腫瘤血管和側支循環的概率增加，肝動脈主幹因反複栓塞治療可以出現損傷、狹窄或閉塞，從而使栓塞治療技術上變得困難，療效受到明顯影響。

        近20年來，以射頻消融、微波消融和冷凍消融為代表的局部腫瘤消融技術得到了長足的發展，收到良好的治療效果，尤其是在肝癌、肝轉移癌的局部治療方麵已經有大量的臨床病例和一些隨機對照研究(RCT)證實了熱消融治療的療效。消融術前先行TACE治療，能夠準確顯示肝癌病灶的大小和數目及有無子灶和脈管侵犯，使消融治療更加精準;同時，栓塞治療使腫瘤組織血供減少，會減輕消融治療的熱沉積效應，提高消融效率，增加消融體積。消融治療後補充TACE治療，有助於及時發現並治療肝內的殘存腫瘤和複發病灶，提高患者生存期。

        分子靶向藥物索拉非尼治療中晚期肝癌，其療效也已得到多項多中心臨床研究的肯定，作用機製是抑製腫瘤血管生成和直接抑製腫瘤細胞生長。TACE治療後，腫瘤組織因缺血會導致血管內皮生長因子(VEGF)等多種促血管生成因子的上調，從而促進腫瘤新生血管的生長，肝癌組織繼續獲得血供，這是單純TACE治療很難使肝癌組織徹底壞死的主要原因之一。索拉非尼聯合TACE治療在理論和實踐上均收到了較單一治療更好的療效。

        此外，肝癌的全身靜脈化療、放射性粒子植入、3D適形放療等均有較大進步，在部分患者中獲得了較好的療效。TACE治療也可與這些治療手段聯合應用，但對於何種患者需要聯合、如何聯合、何時聯合才能發揮各自的優勢，減輕副作用，避免過度醫療，現階段仍有大量未解問題，需要進一步的臨床研究。