抗心肌缺血的藥物治療，應一方麵針對增加心肌供氧，另一方麵針對降低心肌耗氧量，從而恢複心肌耗氧與供氧的平衡，有效緩解心絞痛或無症狀心肌缺血。前者主要依靠擴張冠狀動脈、解除冠狀動脈痙攣、促進側支循環等增加心肌供血使供氧量上升，後者主要依靠減慢心率、降低心肌收縮性、舒張小動脈降低血壓使後負荷下降、舒張靜脈減少回心血量使前負荷下降、降低心室壁肌張力等使耗氧量下降。

　　1 硝酸酯類藥物

　　硝酸酯類及亞硝酸酯類是使用最為廣泛的抗心絞痛和抗心肌缺血藥物之一，自1879年首次報道硝酸甘油有效治療心絞痛以來，長盛不衰，迄今仍是抗心肌缺血最有效的藥物。

　　1.1 硝酸酯類藥物的作用機製

　　上世紀八十年代人們逐步認清其作用機製的基點是，非內皮依賴性的外源性NO供體，無論內皮細胞結構和（或）功能是否完整，均可發揮明確的血管平滑肌舒張效應。內皮功能失調時，內源性NO等舒血管物質合成減少，而縮血管物質合成增多且活性異常增強，參與動脈粥樣硬化和高血壓等疾病的發生發展過程，而硝酸酯在這些病理生理狀態下仍可獨立地發揮血管平滑肌舒張效應。

　　硝酸酯進入體內後，在靜、動脈血管平滑肌的細胞膜或鄰近部位完成生物代謝過程：通過特異性的代謝酶轉化為活性的NO分子，激活可溶性的鳥苷酸環化酶，使血管平滑肌和血小板內的環磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，通過進一步激活cGMP依賴性的蛋白激酶C，抑製細胞外Ca2+內流，減少細胞內Ca2+釋放，增加細胞內Ca2+排出，從而使細胞內Ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒張。血小板內cGMP濃度增加，Ca2+水平的降低，抑製血小板的聚集反應，還具有抗血栓作用。

　　硝酸酯的舒血管效應呈劑量相關的血管特異選擇性。低劑量時舒張大的容量血管，使回心血量降低，左、右心室灌注壓下降，容積減小，舒張末期壓力以及心室壁張力隨之下降，心髒前負荷降低，心髒搏出量下降，心肌氧需求量減少；中等劑量時，主要舒張冠狀動脈的大、中傳輸動脈，使其阻力下降；高劑量時，則外周阻力小動脈舒張，血壓下降，心髒後負荷降低，進一步降低心肌氧需求量，但這一效應因反射性心動過速和收縮力增強而被部分抵消。

　　傳統觀念認為，硝酸酯控製和預防心肌缺血發作的主要機製是降低心肌前、後負荷，使心肌氧耗量下降。近年愈來愈多的證據表明其對冠狀動脈循環的局部作用在抗缺血治療過程中發揮著重要作用。硝酸酯在冠狀動脈循環局部除舒張心外膜大的傳輸動脈外，還有助於預防或逆轉冠狀動脈痙攣，舒張側支循環動脈，使側支循環血流增加，改善缺血區域的血流供應，擴張因粥樣硬化而狹窄的冠狀動脈。硝酸酯在臨床常規的劑量範圍內主要選擇性地舒張心外膜大的傳輸動脈和側支動脈，而對微動脈不產生舒張效應，在治療冠心病時可有效避免“冠狀動脈竊血”現象的發生，這一點與其它血管擴張劑如硝普鈉、腺苷和潘生丁等明顯不同。

　　1.2 臨床常用的硝酸酯類藥物

　　硝酸甘油是三硝基的硝酸酯，性質不穩定，易揮發、易燃、易爆，肝髒的首關清除效應強，口服生物利用度＜10％，不適宜口服，常用劑型為舌下含片、噴劑、透皮貼劑、膏劑和靜脈製劑等。由於其半衰期僅數分鍾，因此常用於急救，而靜脈持續應用後也容易產生耐藥性。由於普通的聚氯乙烯塑料輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失40％~50％，因而，臨床靜脈滴注時應選用特殊的非吸附型輸液器。

　　二硝基的硝酸酯類1947年問世後，臨床廣為使用，口服劑型的生物利用度仍較低（約20％~25％），半衰期50~60min，靜脈製劑在臨床仍應用較廣。

　　單硝基的硝酸酯類1978年始應用於臨床，由於其口服後無肝髒的首關清除效應，生物利用度近乎100％，母藥直接發揮藥理學特性，半衰期長達4~5h，因此一般情況下毋需使用靜脈製劑。研究表明，靜脈滴注單硝酸異山梨酯後，起效、達峰、達穩態的血藥濃度時間均明顯延遲於同等劑量的口服製劑；若采用彈丸式靜脈推注的方法，可使作用時間明顯加快，但將造成給藥初期血流動力學的急劇變化，以及難以預計的後期藥物蓄積效應，為臨床治療帶來極大的不確定性，因此臨床應用中不應以彈丸式靜脈推注任何硝酸酯製劑。因此，靜脈單硝酸異山梨酯在臨床應用中缺乏合理性，應予以摒棄，歐美國家亦無此靜脈劑型用於臨床。

　　尼可地爾（Nicorandil）化學名硝酸乙氧煙酰胺，是由N-2（2-羥乙基）煙酰胺維生素和有機硝酸酯的部分結構連接而成的化合物，也是一種ATP敏感性鉀通道開放劑。與硝酸酯一樣，尼可地爾通過激活鳥苷酸環化酶，從而導致細胞內cGMP升高和細胞內鈣的降低，引起血管平滑肌鬆弛。作為一種鉀通道開放劑，尼可地爾增加鉀離子從細胞內的流出，靜息膜電位負值增大，動作電位縮短，鈣內流減少，細胞內鈣水平下降，導致血管平滑肌鬆弛和血管舒張（間接的鈣通道阻斷作用），減少ATP的消耗。尼可地爾口服吸收快而完全，生物利用度75%，服藥後0.5～1h血藥濃度達峰值，半衰期約為1h，有效作用時間約為12h。在體內經水解脫去硝基，主要從腎髒排泄。老年人和患有慢性肝病和腎損害的患者無需調整劑量。禁用於心源性休克，伴有低充盈壓的左心室衰竭，低血壓和特異性體質的患者。

　　1.3 硝酸酯耐藥性的預防方法

　　硝酸酯的耐藥性發生迅速，發生率高，明顯限製其治療效應。任何劑型的硝酸酯若使用不正確，連續用藥24h以上均可出現耐藥。但其確切的發生機製仍未完全清楚。

　　臨床上預防硝酸酯耐藥最可靠和使用最普遍的方法是通過間斷或偏心的給藥模式，在24h中至少有10h無（或低）硝酸酯濃度期。如應用硝酸甘油皮貼10~14h後應撤除，口服普通平片的二硝基或單硝基異山梨酯時，兩次給藥的間隔為6~8h，緩釋劑型則以每日給藥一次為宜。

　　但應注意無（或低）硝酸酯濃度期由於喪失了應有的保護作用，甚至出現血管反跳效應，致心肌缺血發生頻率增加和（或）程度加重，甚至發生心肌梗死和死亡。因而，預防血管反跳效應的有效方法是在無硝酸酯濃度期合並使用β受體阻滯劑，或（和）加用ACEI，缺血或心絞痛發作時亦可臨時舌下含服硝酸甘油或消心痛。

　　1.4 硝酸酯類的臨床應用

　　歐美指南均對硝酸酯類的應用做出規範。在急性冠狀動脈綜合征急性期，對無禁忌證的進行性缺血患者，可立即舌下含服硝酸甘油0.4mg，之後每隔5min可追加，最多3次，同時評估靜脈應用硝酸甘油的必要性。在最初48h內，對缺血持續存在、高血壓和肺水腫患者可考慮靜脈滴注硝酸甘油，起始劑量5~10mg/min（非吸附性輸液器），每3~5min遞增劑量一次，5~20mg/（min 次），劑量上限一般不超過200mg/min。硝酸酯禁用於收縮壓＜90mmHg或發病後血壓較基線水平下降幅度超過30mmHg或以上，而心率＜50次/min或＞100次/min者，以及右心室梗死者。臨床若需連續用藥24h以上，應采取小劑量間斷給藥方式，以達到血藥濃度的偏心分布。若患者的缺血症狀或體征消失，12~24h後應逐步減量，直至停用靜脈製劑，改為口服。

　　盡管GISSI-3和ISIS-4研究顯示在急性冠狀動脈綜合征急性期使用硝酸酯不能降低患者的病死率，但由於這兩項研究的受試者在院前以及對照組使用非研究用的活性硝酸酯比例高達約60％，削弱了統計學差異效能，因此硝酸酯仍是目前急性冠狀動脈綜合征抗缺血治療的重要藥物之一。

　　2 β受體阻滯劑

　　β受體阻滯劑通過減慢心率、降低心肌收縮性等使心肌耗氧量下降，能使心絞痛發作次數減少、硝酸甘油用量減少，並增加運動耐量，改善缺血心電圖的變化，尤其是有抗心律失常、抗心肌重構作用，可改善預後。

　　2009年我國發布的《β受體阻滯劑在心血管疾病應用的專家共識》對β受體阻滯劑的臨床應用做了明確闡述：在急性心肌梗死患者中β受體阻滯劑可縮小梗死範圍，降低猝死率，長期應用可改善預後，提高患者生存率。ISIS1和MIAMI及其他幾項重要研究均證實了上述益處。COMMIT/CCS-2研究結果為β受體阻滯劑用於中國冠心病患者提供了重要臨床證據。口服β受體阻滯劑適用於所有無禁忌證的急性冠狀動脈綜合征患者，急性期後仍應長期使用。靜脈製劑適用於較緊急或嚴重狀況。

　　對於圍手術期心肌缺血的患者，β受體阻滯劑可預防缺血性事件的發生。但在應用β受體阻滯劑治療前，應綜合評估患者及手術的相關風險，充分考慮每個患者的風險/獲益。

　　3 鈣拮抗劑

　　鈣拮抗劑通過舒張大輸送血管和小阻力血管、阻止鈣離子內流，降低心肌收縮力，降低氧耗，保護缺血心肌，逆轉心肌肥厚，抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集等，治療各型心絞痛和無症狀心肌缺血，對變異性心絞痛或以冠狀動脈痙攣為主的心絞痛，鈣拮抗劑是一線藥物。

　　上世紀九十年代某些短效鈣拮抗劑的陰性結果使鈣拮抗劑在急性冠狀動脈綜合征中的應用大幅減少。嗣後的ACTION研究表明，硝苯地平控釋片組新發生的心力衰竭、冠狀動脈造影和冠狀動脈搭橋手術均低於安慰劑對照組，並未增加冠心病患者的總死亡率，對心肌梗死發生率亦無不良影響。CAMELOT研究結果表明，安慰劑組、氨氯地平組和依那普利組一級終點事件的發生率分別為23.1％、16.6％和20.2％，與安慰劑組相比，氨氯地平組心絞痛患者冠狀動脈血運重建和住院的比率顯著降低。考慮到冠心病患者大多合並高血壓，且在冠狀動脈狹窄基礎上容易發生痙攣，因此，長效鈣拮抗劑對於擴張冠狀動脈、平穩降壓、防治痙攣均可作為首選。

　　4 心肌代謝藥物

　　心肌代謝藥物通過抑製脂肪酸的攝取和（或）氧化，增加葡萄糖的氧化代謝，保護冬眠心肌發揮抗心肌缺血的作用。常用的心肌代謝藥物有曲美他嗪、雷諾嗪等。

　　曲美他嗪的藥理作用是抑製脂肪酸氧化和間接刺激葡萄糖氧化，保存缺血細胞內的能量代謝，減少心肌細胞的凋亡和壞死。國內外多個臨床試驗表明曲美他嗪可減少心絞痛發作的頻率和硝酸酯類藥物的用量，改善心肌梗死患者的運動耐量和運動試驗中ST段壓低的程度。在2006年ESC指南和2007我國專家共識中均為Ⅱ類推薦（證據等級為B級）。關於其大劑量、長期使用的安全性尚需進一步臨床試驗證實。

　　雷諾嗪是治療心絞痛的二線藥物，作用機製與曲美他嗪類似。MARISA和CARISA研究表明，雷諾嗪可延緩心絞痛的發生和減輕ST段壓低的程度，延長運動試驗的持續時間，減少每周心絞痛的發作次數和硝酸甘油用量，且無論單用還是聯用常規抗心絞痛藥物均具有明顯的抗心絞痛作用。MER-LIN-TIMI36研究表明雷諾嗪對非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征患者短期和長期治療的安全性和有效性，以及在所有急性冠狀動脈綜合征導致心絞痛患者中的有效性。但其長期應用的安全性仍有待於進一步研究證實。

　　左旋肉毒堿（L-carnitine）是食物的組成成份，廣泛存在於自然界中，山羊肉中含量最高，而植物性食物中含量極少甚至沒有，被認為是類維生素的營養素，又稱為維生素BT。人體本身也能合成左旋肉毒堿，成人體內約有20克左旋肉毒堿，主要分布於心肌、骨骼肌中。左旋肉毒堿參與轉運長鏈脂肪酸到線粒體內進行氧化代謝，也可與丙酮酸代謝產物乙酰基結合進行氧化代謝，促進丙酮酸代謝與葡萄糖的氧化及利用，降低耗氧量，有助於緩解心肌缺氧。此外，左旋肉毒堿還可增加缺血心肌對葡萄糖的利用，包括糖酵解和糖氧化。有關左旋肉毒堿的抗心肌缺血作用仍有待於進一步研究證實。

　　5 伊伐布雷定

　　鹽酸伊伐布雷定（IvabradineHCl）是第一個竇房結If電流選擇特異性抑製劑，其單純減緩心率的作用是近20年來穩定型心絞痛治療藥物最重要的進步。If是一種當達到起搏電壓時由負電壓和細胞內cAMP激活的內向電流。伊伐布雷定可選擇性特異性抑製If電流（控製竇房結內的自發舒張去極化和調節心率），對竇房結有選擇性作用而對心髒內傳導、心肌收縮或心室複極化無作用，從而降低靜息及運動時的心率，呈顯著的劑量依賴性減慢心率作用，並可顯著減少心率-收縮壓乘積，使心肌耗氧量減少。

　　對3222例慢性穩定型心絞痛患者進行的4項隨機雙盲對照研究（2項安慰劑對照、1項阿替洛爾對照和1項氨氯地平對照），采用標準的運動耐受性測試，結果表明伊伐布雷定每次5或7.5mg，2次/d，可使心絞痛發作顯著減少。治療1年後，713例患者心率持續減慢，撤藥後未出現反跳，且未觀察到對糖、脂代謝有不良影響。與最常用的心絞痛治療藥物β受體阻滯劑不同，其不影響性欲，不會引起呼吸道高反應性或痙攣、房室傳導阻滯等不良反應或反跳現象。

　　納入1萬餘例左心室射血分數（LVEF）＜40%患者的BEAUTIFUL研究（隨機雙盲、安慰劑對照）中，5479例接受伊伐布雷定治療，亞組分析結果表明，基線心率≤70次/min的患者在接受冠心病最佳治療的基礎上，加用伊伐布雷定可顯著降低致死率、非致死性心肌梗死入院率、冠狀動脈血運重建率。

　　6 結語

　　近年來對心肌缺血機製的研究業已深入到細胞、分子和基因水平。新的藥物靶點的發現，如寡義核苷酸藥物、miRNA抑製劑等，為抗心肌缺血藥物的開發提供了新的思路。最新研究表明，冠心病的發病風險與一種炎症酶脂蛋白-相關磷脂酶A2（LP-PLA2）的活性和濃度高度相關，目前正在研發中的抗動脈粥樣硬化新藥Daraladip以此作為作用靶點。展望未來，應結合分子生物學的發展開發更多高效低毒的藥物。