循環甘油三酯高於正常值是缺血性心血管疾病的一項危險因素。激活脂蛋白脂酶(LPL)，可降低循環甘油三酯水平;而脂蛋白脂酶可被血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)抑製。3月2日，《新英格蘭醫學雜誌》(NEnglJMed)在線發表了2項研究，對ANGPTL4失活與甘油三酯水平和冠心病風險之間的關聯進行了詳細描述。

        ■研究1

        一項跨國研究發現，ANGPTL4功能喪失突變的攜帶者甘油三酯(TG)水平比非攜帶者更低，這些突變也與降低冠心病風險相關。

        研究共檢測了54003個編碼序列的變異體(包含來自72868例冠心病患者和120770名非冠心病對照者的13715個人類基因)。

        研究證實了之前觀察到的冠心病與脂蛋白(LPA)及前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因低頻錯義突變之間的顯著相關性;也發現了冠心病與SVEP1及ANGPTL4的低頻錯義突變之間顯著相關。

        通過對ANGPTL4測序，研究者發現功能喪失等位基因的攜帶者(6924例心梗患者中9例，6834例對照組中19例)的冠心病風險較低(比值比0.47)。ANGPTL4功能喪失等位基因的攜帶者甘油三酯水平比非攜帶者低35%。ANGPTL4抑製LPL;因此，研究人員在LPL基因中搜索突變，識別出一種增加冠心病風險的功能喪失變異體，及一種能防止冠心病發生的功能獲得性變異體。該研究對低頻編碼變異體與冠心病關係的發現，有助於識別治療靶點。

圖 ANGPTL4對心髒和脂肪組織影響示意圖

        ■研究2

        美國一項研究發現，ANGPTL4上E40K和其他失活突變的攜帶者較非攜帶者，甘油三酯水平更低，冠心病風險亦更低。在小鼠和猴子中，抑製ANGPTL4也可致血脂水平的相應降低。

        研究人員對DiscovEHR人類遺傳學研究中42930份樣本的ANGPTL4外顯子測序，以檢驗血脂水平與錯義E40K變異體和其他失活突變的相關性。之後，研究者在10522例冠心病患者和29223名對照者樣本中，檢測E40K變異體和其他失活突變與冠心病的相關性。研究識別出E40K變異體的1661個雜合子(E40/K40)和17個純合子(E40或K40)，以及75名攜帶ANGPTL4上其他13種單等位基因失活突變的受試者。E40K變異體攜帶者甘油三酯水平比非攜帶者低13%，高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平高7%。與非攜帶者相比，E40K變異體攜帶者冠心病風險顯著更低。K40純合子與雜合子相比，甘油三酯水平顯著更低，HDL膽固醇水平更高。其他失活突變的攜帶者也比非攜帶者有更低的甘油三酯水平、更高的HDL膽固醇水平，以及更低的冠心病風險。在小鼠和猴子中，人源抗ANGPTL4單克隆抗體可降低甘油三酯水平。

        ■同期述評

        荷蘭瓦赫寧根大學克斯滕(SanderKersten)在同期述評中指出，血低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平升高是冠心病的主要危險因素之一。血漿甘油三酯水平升高或HDL膽固醇水平下降能否增加冠心病風險，仍具有爭議。

        此次發表的2項研究描述了重要遺傳學證據，這些證據展現出血漿甘油三酯與冠心病之間的因果聯係;這2項研究均發現ANGPTL4上的失活突變與血漿甘油三酯低水平和冠心病低風險之間顯著相關。

        這2項研究的關鍵發現為，ANGPTL4上的E40K及其他稀有突變的攜帶者比非攜帶者有更低的冠心病風險;該結果與突變攜帶者甘油三酯水平較低和HDL膽固醇水平較高一致。在血漿甘油三酯水平升高可增加冠心病風險方麵，這些發現提供了可靠的遺傳學證據。結合近期關於其他可調節血漿甘油三酯水平遺傳變異體的大量數據，研究提示，降低血漿甘油三酯水平是可減少冠心病風險的一種可行方式。然而需要警惕的是，既往有研究發現，對調節後血脂水平進行校正後，E40K變異體的出現與冠心病風險升高相關;因此，E40K變異體對冠心病的影響，除了通過調節血脂而具有抑製作用，可能還涉及與血脂無關的刺激作用。

        值得注意的是，在研究2中，注射抗-ANGPTL4抗體的小鼠出現了與既往2項研究發現相似的腸係膜淋巴結並發症。盡管ANGPTL4突變攜帶者與非攜帶者相比，並未更易發生腹部淋巴紊亂或其他腸道疾病，但這些觀察結果還是引起人們對靶向ANGPTL4安全性的關注。

        這2項研究，發現ANGPTL4在甘油三酯和冠心病間起橋梁作用，不僅加深了我們對甘油三酯升高在心髒疾病中作用的認知，也為血脂異常的療法開辟了一條新路徑。