2016年歐洲心髒病學會(ESC)年會將於8月27日在意大利羅馬召開，今年將有5部新指南齊亮相，涵蓋心血管預防、心衰、血脂、房顫和腫瘤心髒病學。其中心衰指南已於今年5月在線發表。我們特邀南京醫科大學第一附屬醫院黃峻教授深度評析。

        2016ESC心衰指南(簡稱ESC指南)和2016美國心髒病協會(ACC)/美國心髒病學會(AHA)/美國心衰學會(AHFS)關於心衰指南藥物治療的更新(簡稱美國指南)，均在今年5月發表。ESC指南發表後在當月的歐洲心衰大會上作了詳細介紹，並高調宣稱有10條重大修訂。上一版歐洲心衰指南是在2012年發表的，其主要修改為6條。僅隔4年就作了再次修訂，且有多達10條的重大修改。究竟在心衰領域有了突破性研究進展，抑或隻是認識上有了變化?美國指南並未做全麵修訂，僅對藥物治療部分作了補充和更新。歐美指南之間有哪些差異?這兩個指南和2014中國指南(簡稱中國指南)又有哪些異同?本文將評點歐美新指南的修改要點，並與中國指南作對比和分析。

        一、心衰的基本定義

        ESC指南的表述與上一版基本相同，均認為心衰是一種臨床綜合征，均有心衰的症狀和體征。增加了這些症狀和體征“可導致患者靜息/應激狀態下心輸出量減少和(或)心腔內壓力升高”的表述。指南強調心衰必須有症狀，如無症狀不能稱之為心衰，即“無症狀，無心衰”的觀點。

        這樣的強調並非新的理念，實際隻是傳統和公認的觀點。不過，再次強調並寫進指南中，還是很有必要,說明在歐洲醫師中仍有模糊的認識，必須予以糾正。這一問題不僅關係到心衰患者的評估與診斷，與臨床治療也密切相關,而且也是臨床研究獲取確鑿可靠證據的基本條件。

        射血分數(LVEF)明顯降低，或伴心肌重構(左房增大、室間隔肥厚、有過心肌梗死等)但無心衰症狀的患者，隻能稱之為心功能障礙或下降，不能作出心衰的診斷。常見的例子是心肌梗死後伴LVEF降低(甚至可<40%)，如無心衰症狀或/和體征，隻是心功能障礙，不應判定為心衰患者，

        診斷心衰必須有症狀，包括兩種情況，一是現在有心衰的症狀或/和體征;二是既往有過心衰的症狀或/和體征，但經過積極的治療，現在已無症狀(HYHA心功能Ⅰ級)。後者與前述的心功能障礙或下降患者是迥然不同的。臨床上LVEF降低的心衰(HFrEF)治療後如已無症狀，提示治療有效，可繼續維持原來的治療方案，但仍屬於心衰患者。

        二、心衰診斷和BNP/NT-proBNP測定

        ESC指南對於BNP/NT-proBNP測定提出兩條建議，一是何時應用?適用於臨床評估之後，發現存在下列情況之一的可疑心衰患者：(1)臨床病史有冠心病(心肌梗死、冠脈血運重建)、高血壓、心髒毒性藥物/射線暴露史、利尿劑使用、端坐呼吸/夜間陣發性呼吸困難。(2)體檢有肺部囉音、雙側踝部水腫、心髒雜音、頸靜脈充盈擴張、心尖搏動彌散等。(3)心電圖有任何異常。

        這是在指南中首次提出心電圖異常作為可疑心衰的特征之一，實際上大量研究早已證實心衰患者多至95%以上存在各種心電圖異常，可以作為一項篩查標準。

        二是BNP≥35 pg/ml或NT-proBNP≥125 pg/ml 可作為排除心衰的切點水平，認為這一生物學標誌物的價值主要在於心衰的排除診斷而非確定性診斷，因為該切點水平用於急性和非急性心衰的陰性預測價值很高(達94%～98%)，而陽性預測價值較低(急性心衰為44%～57%，非急性心衰為66%～67%)。

        這一觀點並不新穎，也並非有新研究證據的支持。但ESC指南的明確表述仍有臨床實用意義。心衰的診斷仍需依據臨床(病史、體檢、心電圖檢查)綜合評估，不能僅依賴BNP/NT-proBNP，後者有一定的局限性，如存在“灰色區域”，在心髒和非心髒疾病患者，甚至年齡、肥胖等因素亦可影響測定值。ESC指南將超聲心動圖檢查放在生物學標誌物檢測之後，用於已確診的心衰患者，以評估心衰的病因和類型。

        三、射血分數中間範圍降低的心衰(HFmrEF)

        這是ESC指南提出的新分類新名稱和新概念，其特征是LVEF在41%-49%，並認為此類心衰在病因、機製、影像檢查等許多方麵，有異於射血分數保存的心衰(HFpEF)和HFrEF。這一觀點是有爭議的。

        目前對HErEF和HFpEF仍有許多未解之謎，不清楚這是兩種獨立的、發生機製不同的心衰，抑或隻是心衰發展過程中兩個不同的階段?即有的患者在表現為HFrEF之前，可先發生HFpEF。但可以肯定的是，兩者治療效果有顯著差異。腎素-血管緊張素-醛固酮係統(RAAS)阻滯劑和阻斷交感神經係統的β受體阻滯劑應用於HFrEF是有效的，可以降低死亡率和改善預後，但並不能使HFpEF患者顯著獲益。此種狀況顯然提示這兩種心衰類型可能存在不同的病理生理機製。

        HFmrEF的提出讓人感覺到這是一種介乎於HFrEF和HFpEF之間的狀態，應與這兩種心衰有本質差異，也會認為這3種心衰可能是發展過程中的不同階段。這樣的認識與目前基礎和臨床研究結果顯然並不相符。

        EF是評估心衰患者心功能的重要指標，且與死亡率及再住院率有密切的關聯。但EF又是一個可以改變的指標，主要反映左心室收縮功能，經有效的治療，其測量值可以升高。在病理生理上其變化與許多因素有關，如心肌收縮力、心肌的僵硬度、心髒充盈(如回心血量、容量負荷即前負荷)，後負荷(如外周血管阻力)等。顯然，以EF作心衰的分型本身就存在變數，在HErEF和HFpEF這兩種心衰還有許多爭議和謎團之時，又劃分出HFmrEF,究竟有多少臨床價值，是否有助於對心衰的了解、探索，以及臨床治療?很令人懷疑。

        所謂的HFmrEF實際上可以根據心髒(尤其左心室)大小和形態歸入HFrEF或HFpEF。如患者心髒明顯增大，可能是前者經治療後病情改善，EF值提升至41%～49%;如心髒(尤其左心室)大小正常，應判為後者,可能處於從HFpEF向HFrEF發展過程中。這樣的分析可能更適合目前我們對心衰的基本認識，更為實用和有助於臨床處理。

        四、新藥LCZ696的推薦應用

        歐美指南均推薦該藥的應用，但兩者的推薦存在明顯差異。ESC指南推薦該藥用於已采用循證劑量(包括最大耐受劑量)的ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑(即中國指南所稱“金三角”)之後仍有症狀的心衰患者，可以將LCZ696替換ACEI，可進一步降低心血管死亡率。

        美國指南認為該藥或ACEI、ARB均可聯合β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑用於慢性HFrEF患者，以降低發病率和死亡率。對於NYHA II或III級，能夠耐受ACEI(或ARB)的有症狀患者，推薦以該藥替代ACEI(或ARB)。慨括地說美國指南不僅在金三角後推薦該藥替代ACEI，而且在開始治療即在聯合應用ACEI和β受體阻滯劑(中國指南稱之為“黃金搭檔”)時便可考慮以LCZ696代替ACEI。

        這兩個指南推薦LCZ696應用的時間雖有所差異，但均符合目前研究所獲得的證據(PARADIGM-HF試驗)。該研究證實，與ACEI依那普利相比較，LCZ696可以顯著降低HFrEF患者的心血管死亡率、再住院率，以及全因死亡率。其中降低心血管死亡率達20%，而ACEI在既往臨床研究中降低心血管死亡約為18%，即LCZ696替換ACEI的應用可以使患者心血管死亡率降低幅度提高一倍。因此，LCZ696在臨床上適用於代替ACEI。不過，從中亦可以看出美國指南的推薦較為積極，更符合PARADIGM-HF研究結果所傳達的臨床信息，而歐ESC指南則較為保守。

        五、心衰的預防

        美國心衰指南一貫十分重視心衰的預防，本世紀初提出的心衰階段(A、B、C和D)劃分，受到廣泛認可。階段劃分實際上就是強調心衰的預防，提倡早期幹預各種危險因素和心血管疾病，防止從階段A進展到階段B，以及從階段B進展至階段C。2013年美國心衰指南修訂時又再次將階段劃分列為重點內容，做了更詳盡和具體的描述和補充，以適應新的臨床現狀，更利於實用。

        在既往的歐洲心衰指南中，心衰預防未得到足夠的重視，此次ESC指南首次明確提出預防心衰的理念和具體的推薦：為預防或延緩心衰發生、延長生命推薦積極治療高血壓、應用他汀類治療冠心病或其高危人群，應用ACEI治療無症狀的左室功能障礙，以及β受體阻滯劑用於無症狀心功能障礙和有過心肌梗死的患者。這樣的表述雖然與已形成完整體係的美國階段劃分無法比擬，但較為簡明，便於基層醫師應用，也可作為階段劃分的補充。

        六、慢性 HFrEF的藥物應用

        指南推薦所有患者應終身使用可改善預後的藥物，包括聯合應用ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑，不能耐受ACEI的患者可代之以ARB。經上述治療後仍有症狀者，推薦應用LCZ696替代ACEI。有充血症狀和體征的心衰患者，推薦應用利尿劑以改善症狀和運動耐量。還建議ACEI和β受體阻滯劑可以同時啟用，改變了既往歐洲心衰指南強調應先用ACEI，爾後加用β受體阻滯劑的做法。

        2014年中國心衰指南就已提出ACEI和β受體阻滯劑可以同時起始應用，稱為“黃金搭檔”，也可以和利尿劑一起用。對於醛固酮拮抗劑的應用，歐洲指南仍強調適用於ACEI和β受體阻滯劑合用後仍有症狀的患者。中國指南的推薦則更為積極，建議在黃金搭檔基礎上盡早加用，隻要沒有明確的禁忌證(血鉀≥5 mmol/L或肌酐清除率≤30 mi/min)，以便盡早形成“金三角”。

        中國指南積極主張盡早和盡量廣泛應用醛固酮拮抗劑是基於兩個重要事實。一是此類藥對心衰的有益影響已得到基礎研究和臨床研究充分證實：(1)心肌纖維化在心衰和心肌重構的發生發展中起著重要作用，螺內酯有良好抑製效應;(2)ACEI或ARB的應用，並不能阻遏醛固酮的產生，2～3個月左右體內醛固酮水平即可恢複原來的高水平，即存在“醛固酮逃逸現象”。(3)醛固酮拮抗劑和ACEI及β受體阻滯劑的3藥合用臨床上是安全的。(4)此類藥已證實不僅可用於NYHA Ⅲ～Ⅳ級，而且也有益於NYHA Ⅰ～Ⅱ級尤其Ⅱ級心衰患者(EMPHASUS-HF試驗)。二是中國醫師習慣上將螺內酯作為利尿劑使用，且在早期即與其他袢利尿劑聯合，其應用劑量甚至大於現在推薦的劑量，並未見不利影響。

        歐美和中國指南均一致推薦應用伊伐布雷定，適用於在金三角已達循證劑量後仍有症狀的竇性心律≥70 次/min的心衰患者。中國和美國指南還推薦該藥用於不能耐受β受體阻滯劑或有禁忌證的患者。

        七、非藥物治療心髒再同步化治療(CRT)的推薦

        ESC指南推薦CRT適用於優化藥物治療3個月以上仍有症狀、LVEF≤35%、竇性心律、伴左束支傳導阻滯(LBBB)、QRS波時限≥130 ms形態的心衰患者，以及不伴LBBB但QRS波時限≥150 ms的患者,可以改善症狀並降低死亡率。

        值得注意的是ESC指南的重要修訂是提出和強調應用CRT前必須有至少3個月的優化治療。實際上中國指南是最早提出這一觀點的(圖1)，建議在決定是否應用CRT前應有至少3～6個月優化的藥物治療。為什麼需要3～6個月?為了達到目標劑量或最大耐受劑量ACEI應用常需要1～2個月，而β受體阻滯劑則至少需要3個月，對於心功能差的患者(如NYHA≥Ⅲ級)可能需要≥6個月時間。

        這樣做是必要的，在優化藥物治療基礎上CRT應用的效果更好，更能發揮積極作用;部分患者經積極治療LVEF提升至35%以上，可能暫時並不需要做CRT。由於CRT價格昂貴，近1/3有適應證患者應用後可能並不能獲益(無反應者)，以及應用後部分患者可能出現心理障礙，影響心衰治療整體效果等，從嚴掌握CRT適應證是適宜的。

        ESC指南和中國指南均強調QRS波時限<130 ms的患者，禁用CRT，這是因為研究表明，CRT患者是否獲益與QRS波寬度密切相關，130ms是一個切點，低於該值CRT使患者風險反而增加，而高於該值患者才有可能獲益，≥150ms則可明顯獲益。

        圖1 2014中國心衰指南推薦的CRT治療流程

        八、急性心衰的處理

        ESC指南提出了一係列新的理念：

        (1)對於疑為急性心衰的患者應盡可能縮短診斷和治療決策的時間，在起病初始階段即需提供循環支持和(或)輔助通氣支持，防止患者出現心源性休克和/或通氣障礙。這一推薦富含創新意義，近十年器械治療技術的巨大進步，使之臨床應用十分方便和安全，為早期預防性應用策略提供了堅實的基礎。

        (2)需迅速識別並存的威脅生命的臨床情況和/或易感因素(簡稱CHAMP)如急性冠脈綜合征(C)、高血壓急症(H)、(嚴重的)心律失常(A)、急性機械並發症(M)和肺栓塞(P)，並根據指南推薦進行相應的特異性治療。這5個因素多為急性心衰的基本病因和/或發作的誘因。如不能加以控製，急性心衰亦難以控製，並易於複發。ESC指南這一建議雖非首次提出，但在指南中作如此強調，卻是首次，具有積極的臨床意義。ESC指南又建議在急性心衰早期階段應根據臨床評估(如是否存在充血和外周低灌注)選擇最優治療策略，強調低灌注不等同於低血壓，但低灌注往往伴隨低血壓。

        ESC指南還提出了急性心衰早期藥物處理的新流程和新建議。流程較為複雜，不便記憶和實施。中國指南將此部分內容分為以下3個步驟來闡述，即患者狀況的評估、急性心衰嚴重程度的判定，以及根據患者情況選擇血管活性藥物。

        •患者狀況的評估(表1 ) 主要在床邊評估兩項指標：(1)肺部囉音,反映存在肺淤血或肺水腫。(2)軀體和四肢皮膚觸診的冷暖感覺。溫暖提示外周循環和重要髒器的灌注良好。反之，軀體和四肢寒冷，反映外周和重要髒器灌注嚴重不良。

        •急性心衰嚴重程度的判定(表1 ) Ⅰ級為輕微的左心衰竭;Ⅱ級為單純性左心衰竭;Ⅲ級為肺淤血和低灌注(皮膚寒冷，肺部有濕囉音)，或有急性右心衰竭(皮膚寒冷，肺部無囉音);Ⅳ級為重度急性左心衰竭，不僅伴外周循環障礙，並有持續性低血壓或心源性休克，還可能伴重要髒器灌注不足，由於代償性交感神經係統極度冗進，血管收縮、皮膚厥冷、大汗漣漣，同時還有肺水腫。這4個級別的劃分來自以血液動力學為基礎的Forrester分級，並可與之一一相對應，從Ⅰ級至Ⅳ級病情依次加重，病死率遞增。

        ESC指南中“幹暖”、“濕暖”、“幹冷”和“濕冷”相當於中國指南中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。其中Ⅲ型兩個指南存在差異，ESC指南的“幹冷”，一般僅適用於急性右心衰竭或心包填塞，才可能出現低灌注而無左心衰竭，偶可見於急性心肌梗死後無左心衰竭但伴容量負荷不足，而中國指南的Ⅲ級是“寒冷”和肺部有/無囉音，此種情況還可能包括左心衰竭伴低灌注，和Ⅳ級(嚴重左心衰竭伴顯著低灌注，往往伴持續有症狀低血壓或心原性休克)存在程度上的差異。我國的此種臨床程度分級更為清晰，內含更為明確，也更實用。

        • 根據患者情況選擇血管活性藥物 關於急性心衰的治療，ESC指南的推薦(圖1)和中國指南(表2)基本一致。血管擴張劑用於收縮壓(SBP)≥90mmHg的患者。如SBP≥100mmHg，主要應用袢利尿劑和血管擴張劑。如SBP顯著降低<100mmHg，可開始應用正性肌力藥物。如SBP仍低(<90mmHg)，可加用縮血管藥物，適當補充血容量，采用漂浮導管技術，根據血流動力學指標的變化，調整血管活性藥物的種類和劑量，如仍無效，應即采用IABP、左室輔助裝置或ECMO等。

        《中國醫學論壇報》ESC專題策劃