Robert A. Harrington：大家好，我是Bob Harrington。在過去的幾年中，我每年都會與我們的常客Mike Gibson教授做一次年終回顧。Mike Gibson教授是來自波士頓貝斯以色列女執事醫院的介入心髒病學家，也是哈佛醫學院的醫學教授。首先我要感謝他參與今天的分享。

C. Michael Gibson：很榮幸能參與本次分享會。

Dr Harrington：我們會盡力分享一些有趣、重要的研究、試驗、觀察性結果和出版物，以及這些發現對心血管領域的影響。這些發現都是今年的熱點話題，當然排名不分先後。

一、降脂治療的成與敗

Dr Harrington：我們首先看一下一直備受關注降脂問題。公布於美國心髒協會(AHA)年會上的數據顯示，急性冠脈綜合征(ACS)發病後患者的高密度脂蛋白(HDL)升高。我們希望2017年能夠發現更多關於PCSK9抑製劑的證據，至少我們現在得到的所有證據都是有利的。

2016年也有些不盡如人意的發現，例如盡管大家都認為升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)非常重要，但我們確實需要臨床數據作為依據。Mike，你能為大家深入分析一下他汀、升高HDL-C及PCSK9抑製劑降脂的數據嗎?

Dr Gibson：我重點關注的研究之一是ACCELERATE試驗。我們應用一種膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑製劑降低了37%的LDL-C，同時將HDL-C升高至100%以上，我們通常會認為這兩種做法都會促進良好的預後。但結果發現，受試者的心血管預後並沒有明顯改善。這就提出了一個問題：LDL-C假說可信嗎?另一方麵，該研究尚未發表。我們還需要驗證一些脫靶毒性。

三項分析基因突變對受試者終生LDL-C變化影響的孟德爾隨機研究發現，PCSK9突變的確會帶來心血管預後的改善，這與LDL-C基因突變的作用相輔相成。雖然這些突變看起來是有益的，但似乎同時增加了糖尿病風險。

我們很期待早期PCSK9抑製劑試驗的結果。不幸的是，藥企已經停止了部分PCSK9抑製劑分子的研發試驗，因為受試者體內產生了抗藥抗體，降低了藥物的有效性;部分“人源化”的藥物仍在研發之中。2017年美國心髒病學會年會將呈現FOURIER研究的部分結果，研究者試圖明確LDL-C降低40%~50%帶來的風險降低情況，風險降低25%還是50%?還是介於兩者之間?

另一振奮人心的消息來自一種RNA幹擾分子。一次注射可使6個月內的LDL-C降低40%~50%。6個月一次給藥是件很簡單的事，可以增加患者的依從性。但該藥對臨床預後的影響有待明確。還有一些PCSK9方麵的口服藥物處於研發之中。

Dr Harrington：你總結的非常好。今年各大醫學雜誌公布了很多的研究結果。在AHA年會之前，《JAMA》雜誌公布了一係列降脂相關的專家觀點和原始報告。我們團隊發表的一篇文章就試圖強調，盡管LDL-C已經成為了他汀治療領域的真實替代終點，但它在其他治療中的重要替代終點(不同於間接標誌物)作用並沒有得到驗證或證實。你可能會說依折麥布帶來的LDL-C降低的確轉化成了臨床獲益，但是PCSK9抑製劑對臨床預後的影響如何?我們不得而知。你如何看待間接終點、替代終點和臨床預後呢?

Dr Gibson：我們必須堅持硬臨床終點。希望管理機構能夠對終點進行更合理的分類。不隻是死亡和心肌梗死，住院也可以作為硬臨床終點的評價內容。這也是患者比較關心的事情，因為住院對治療成本的影響很大。我們可以擴大臨床終點的定義和範圍，但也需要關注患者關心的問題。

Dr Harrington：我完全同意你的觀點。

二、升高HDL-C新療法：ApoA-1 Milano與膽固醇流出

Dr Harrington：接下來咱們轉向血脂的另一麵：升高HDL-C的治療。在今年的AHA年會上，載脂蛋白A(apoA-1)Milano的故事以令人失望的結局告終。你報告的數據則與膽固醇流出相關，可以介紹一下嗎?

Dr Gibson：HDL假說是一段很傳奇的曆史。為了確保藥物發揮作用，醫生必須找到正確的藥物，並在正確的時間為合適的患者使用正確的劑量。以往這些方麵的所有嚐試都失敗了。部分藥物具有脫靶毒性，部分藥物的測試劑量過低。如果患者的HDL-C水平≥45 mg/dL，那麼他就不適合治療。所謂正確的時間，可能不是長期治療，但可能是在ACS發病期間，尤其是在膽固醇反向運輸受損時。

Apo-A的故事由來已久。ApoA-1 Milano研究幾乎在十年前就開始了，最初克利夫蘭診所的學者們發現此類藥物可逆轉斑塊，但是應用修飾後分子重複試驗時沒有發現斑塊逆轉。但這不意味著這種觀念是錯誤的，每個人的HDL或ApoA-1與其分子之間都有很大差異。

我們報告的數據與一種不同的分子有關，結果證實它與膽固醇反向運輸改善相關。它可以吸收患者血液中巨噬細胞外的脂肪。

現在已知的兩項研究發現，膽固醇反向運輸的改善可以改善患者預後，或者至少與預後改善相關。如果你發現一種藥物可以改善膽固醇反向運輸，則它與預後相關。那麼問題來了——這種藥物可以改善預後嗎?我們倆正在計劃的3期研究就是要驗證這一假設。

三、三聯抗栓：房顫與PCI

Dr Harrington：描述的很到位。再來談談冠心病的抗栓治療。很多聽眾和讀者關注的抗栓難題之一是三聯抗栓。如果冠心病患者需要雙抗治療(DAPT)且存在房顫(無論是長期還是心梗後)，我們應如何處置?你會首先聯合DAPT與抗凝治療嗎?如果是，應該選擇什麼聯合方案?持續多長時間?是讓患者在一段時間內保持固定療法的靜態治療嗎?還是需要調整治療方案的動態治療?

今年你在AHA年會上報告的臨床試驗結果非常有趣。可以介紹一下PIONEER-AF研究嗎?

Dr Gibson：目前我們通常對房顫患者予以華法林治療，對植入支架的ACS患者予以DAPT治療。如果ACS患者支架術後合並房顫，則予以三聯治療。雖然這種治療方案相當有效，但它會引起很多出血問題，有時ATRIA出血的年發生率可達10%~15%。當前有若幹方法可以降低出血風險，比如降低給藥劑量，縮短治療時程或者去除阿司匹林。

在PIONEER-AF研究中，我們比較了減量利伐沙班 vs 全劑量華法林(INR 2~3)聯合DAPT的療效。在利伐沙班組，我們給予了噻吩並吡啶治療，多數時候是氯吡格雷。我們還觀察了DAPT加2.5 mg利伐沙班 2次/天的療效。結果發現我們使出血減少了9%~10%，這意味著每治療10~12例患者才需要預防一例出血事件。我們還發現每治療10~15例患者就可減少一次住院。但一個很大的問題是：這樣治療有效嗎?臨床事件Kaplan-Meier曲線是重疊的。研究不足以得出較大的結論。受試者的心血管住院結果令人欣慰，兩個利伐沙班組的事件均少於華法林三聯治療組。

這種治療方案屬於超說明書應用;按照說明書推薦，15 mg應該用於腎功能不全的患者，而非腎功能正常的人群，且美國FDA沒有批準2.5 mg劑量。盡管如此，這些數據的確為醫生管理這些複雜的患者提供了幫助。

Dr Harrington：正如你所說，這是人們對一項2期研究的傳統印象(即便這是項大型2期研究)，因為研究的重點是治療的安全性。但問題在於，證實治療的有效性需要開展很大規模的研究，這往往是很難實現的。

好消息在於其他試驗正在評估不同的聯合治療方案。以新型口服抗凝藥物(NOAC)取代三聯治療中的華法林似乎是合理的。如果沒有大型試驗或者來自小型研究的數據，該方案可能難以得到指南的1級推薦，但是它有望成為指南的2級推薦，即允許醫生結合臨床判斷經驗與部分數據作出決策，尤其是對出血高危的患者。這麼說準確嗎?

Dr Gibson：是這樣，但我不想讓人們以為已經完全排除了缺血性卒中風險(仍有1.2%)。縱觀所有的試驗可以發現部分不確定性。盡管死亡和心梗的數量是缺血性卒中的8倍。除了缺血性卒中以外，還有很多事件值得我們關注。

Dr Harrington：說得好，我同意。可能我們無法發現大規模的決定性證據，但這是重要的一步，尤其是對治療安全性而言。

四、心衰新藥ARNI與應用障礙

Dr Harrington：下麵要談的是心衰治療的問題。幾年前，Milton Packer等人公布了一項血管緊張素受體/腦啡肽酶抑製劑(ARNI)藥物的臨床試驗結果。ARNI對心衰的治療有深遠的影響，包括死亡率的明顯降低。目前該藥已經上市，但據我所知它在臨床實踐中的應用並不廣泛。

我知道你專攻的並不是心衰治療，但作為一個經驗豐富的臨床醫生，你可否談一下為什麼這些臨床試驗結果沒能有效的轉化為臨床實踐?

Dr Gibson：這是第二種“慢啟動”類藥物。替格瑞洛能夠降低死亡風險，但臨床應用進展也很慢。有人稱它是有史以來最受冷落的新藥之一。試驗數據是新藥得以廣泛應用的必備條件，但不是充分條件。心衰醫生和腫瘤醫生有些相似，他們習慣性的應用很多聯合治療。

那麼究竟是什麼阻礙了ARNI的應用?價格是個無法避免的因素。以往P值隻代表了統計學差異，但我認為它現在代表的是“購買價值”、“以患者為中心的價值”或者是“定價”。這是不可避免的問題，我們要解決的不僅僅是統計學P值。

試驗剛被公布時，我對這種新藥並不熟悉。我認為你在進行3期試驗時還需要教育醫生。你必須讓他們相信這種策略是有效的，而不是在實驗結束時把數據告訴他們。不久前的一天，一位藥企負責人表示，心髒病醫生難以適應創新，所以他們沒法接受這種新藥。但我認為心髒病醫生是非常適應創新的，而且他們總是在尋找創新產品。但讓他們接受新藥絕不是靠一個P值就可以搞定的，告知他們該藥為什麼有效，這也許是他們更願接受的結果。

Dr Harrington：有很多事情需要告訴醫生，比如我們為什麼需要新型療法，為什麼這種特殊機製具有轉化為臨床實踐的生物合理性。臨床試驗的設計需要經過全麵的溝通，設計必須反映出該藥應如何用於臨床實踐。然後是對試驗結果的宣傳。認為心髒病醫生無法適應新型療法是荒謬且可笑的，持有這種觀點的人一定不了解心髒病學。

Dr Gibson：我們歡迎創新，而且希望藥企能夠參與對醫生的培訓，使產品更加深入臨床。

Dr Harrington：我們都非常支持改善患者臨床預後的產品。

五、左主幹病變治療：PCI vs CABG

Dr Harrington：今年的熱門話題當然少不了冠脈血運重建。經導管心血管病治療(TCT)年會報道了很多重要發現，但我想說的是如何對左主幹冠心病患者進行血運重建以及我們對新技術的看法。我會使用生物可吸收支架的更長期隨訪數據，你如何看待這些數據?今年的TCT年會報告了兩項優秀的試驗。

Dr Gibson：它們是兩項非常好的試驗，但是結果卻相互矛盾。簡單來說，EXCEL試驗的受試者是植入依維莫司支架的中低危(SYNTAX評分)左主幹病變患者，3年時他們的死亡、卒中及心梗比例與冠脈搭橋(CABG)患者相當。這被視為支架治療的成功案例。但NOBLE研究的結果與上述結果相反，發現biolimus塗層支架組患者5年時的卒中率明顯增加。

有學者認為經皮冠脈介入治療術(PCI)是可以接受的，甚至可作為優先選擇，該技術的確可以減少心梗和出血，並降低腎衰竭和感染的風險。關鍵是大多數研究中的死亡率是相似的。這更加證實了患者選擇在決策中的重要性。

考慮所有的情況之後，如果患者很年輕但病情複雜，CABG的風險很低，且患者擬行完全血運重建，則CABG是更合適的選擇。如果患者年齡較高但病情不是非常複雜，不願意接受搭橋治療，則PCI是可以接受的選擇。同時，醫生還要關注患者的意願。

Dr Harrington：這種心髒團隊的概念正隨著經導管主動脈瓣置換(TAVR)的發展而興起。冠脈血運重建正在“回到未來”，就像我們最初接觸介入心髒病學的時候，我們沒有臨時血管成形術，我們與心胸外科醫生和心髒病醫生進行會診，探討可能的最佳策略，最後製定決策。

隨著我們手術經驗的積累，治療裝置與技術也不斷革新，術者的水平也在提高，我們也越來越習慣用特定的方式去處理複雜病例。這些數據讓我們開始重新思考對複雜病變的治療方法及心髒治療團隊，包括患者參與、多學科會診及共同決策。我們的決策不僅需要以證據為基礎，更需要與患者意願保持一致。這樣解釋合理嗎?

Dr Gibson：我認為這麼說非常恰當。

六、生物可吸收支架：晚期數據不理想

Dr Harrington：TCT年會上最有趣的研究還包括生物可吸收支架，這項技術正在改變我們思考治療冠心病的方式。植入的支架能夠減輕冠脈狹窄，而且一段時間之後可自行消失，患者的冠脈功能恢複完整且沒有任何金屬遺留，這看起來似乎是件很好的事。它也許會被收錄進史密森尼博物院，但這不意味著生物可吸收支架概念的失敗。

該支架獲批的基礎是非劣效性臨床試驗，且已經投入使用。原始研究的受試者仍在接受隨訪。最新的數據看起來並不理想，對嗎?

Dr Gibson：讓支架自行消失是個很好的理念。但3年時患者的動脈功能並無改善。他們的晚期管腔丟失更加嚴重，管腔內向生長更多，靶血管心梗發生率從1%增加至了7%(P = .006)，且支架血栓風險增加。

這是第一代支架，這一概念、部署支架的技術是否存在錯誤仍不明確。就像剛開始的時候，Gianturco-Roubin支架迅速被Palmaz-Schatz支架所取代，多數時候我們不可能第一次就找到正確的方案。第一個裸金屬支架失敗時有人問Don Baim ，“現在你還能看到Gianturco-Roubin支架嗎?”，Don回答說：“在史密森尼博物院就可以看到!”，所以第一個生物可吸收支架可能也會進入博物院，但不意味著這一概念的失敗，我們需要多給它一些時間。我認為TCT年會上的大贏家是第二代依維莫司塗層支架，它在EXCEL研究中表現相當不凡。再就是LEADERS-FREE研究中的不完全降解支架，它不是完全可吸收，但聚合物會消失。這點優於裸金屬支架。

這對裸金屬支架來說是個壞消息，現在我們有了更多的選擇。對第三代支架的第一次迭代也是個壞消息。第二代藥物塗層支架在本次會議中表現的也很好。

Dr Harrington：總結的非常好，感謝你參與今天的討論，Mike。

編譯自：Cardiology 2016： The Practice of Medicine. Medscape. December 22, 2016