2月23日來自北京首都醫科大學附屬天壇醫院的王伊龍教授在2017年休斯頓ISC的Late Breaking Science中報道了PRINCE研究的新進展。會議現場，本研究的結果收到了國內外眾多研究者的關注。

一：PRINCE研究背景和設計特點

為探索急性缺血性卒中/TIA患者中，更優化的抗血小板藥物治療方案，天壇醫院牽頭啟動了PRINCE研究，實際上也是在團隊既往臨床研究基礎上進行更深入的新研究。

PRINCE研究是一項前瞻性、多中心、隨機分組(隨機比例1:1)、開放標簽、陽性藥物平行對照，盲法評價結局的研究。研究主要目的是，在發病24小時的急性輕型卒中和TIA患者中，評價“替格瑞洛聯合阿司匹林”與“氯吡格雷聯合阿司匹林”兩種用藥方案在治療3個月時抗血小板效果的差異，同時比較不同治療方案在降低小卒中和TIA高危人群3個月卒中(任何類型的卒中，包括缺血性卒中和出血性卒中)風險的差異，並評價兩組方案的安全性差別。

研究過程中，在發病24小時的小卒中和TIA高危人群中，在3個月內，實驗組聯合應用替格瑞洛(起始劑量180mg;之後90mg/次，每日兩次)與阿司匹林(75mg/日)治療21天，之後單獨應用替格瑞洛(90mg/次,每日兩次);對照組則在3個月內聯合使用氯吡格雷(起始劑量300mg;之後75mg/日)阿司匹林(75mg/日，21天後停用)，之後單獨應用氯吡格雷(75mg/次，每日一次)，比較兩組治療的有效性及安全性。首次給藥在症狀發生24小時之內。

研究納入年齡40歲或以上，並小於80歲的患者，臨床診斷為缺血性卒中(隨機化時NIHSS≤3)或具有高危卒中風險的TIA患者，症狀出現的24小時內可以應用研究藥物(症狀開始的時間定義為“最後看起來正常的時間”)，以3個月血小板高反應性(High Ontreatment Platelet Reactivity，HOPR，即P2Y12 reaction unit >208)患者比例作為有效性評價標準。

在安全性方麵，主要安全性終點與PLATO定義的嚴重出血事件，包括致命性出血、原發性顱內出血、創傷後症狀性顱內出血，或需要輸血、輸液、使用縮血管藥物和需要外科介入的出血。

與CHANCE研究不同點在於其涉及一個替代終點指標HORP，一個探索性的二期實驗。此外試驗中除了關注PRU的反應外，對於臨床終點事件、不良反應的發生、血小板的基因檢測等都更加全麵。這與以往發表的SOCRATES研究有著本質的不同。

二﹑PRINCE研究中期結果及分析

PRINCE研究共納入300例患者，其中替格瑞洛組149例， 氯吡格雷組151例。在用藥後2小時，24小時，7天及90天的隨訪中，雖然兩組的PRU(P2Y12 reaction unit)均有所下降，替格瑞洛治療組的PRU在各個時間點上均顯著低於氯吡格雷治療組(P<0.001)。值得關注的是，相較於氯吡格雷組PRU均值的緩慢下降趨勢(基線=253.92，2小時=222.32)，替格瑞落組在第一個觀測點，即2小時，表現為PRU均值的急劇下降，從基線的244.63銳減為45.74，降幅達81.3%。雖然在24小時後替格瑞落組PRU均值小幅回升，但仍維持在低水平上。至90天隨訪時，替格瑞落組PRU均值為69.24，仍顯著低於氯吡格雷組(PRU均值=175.44)。針對HORP(PRU>208)患者比例的分析中我們看到，替格瑞洛組在各個隨訪時間點上均顯著低於氯吡格雷組(P<0.001)。與PRU均值在兩組間的差異趨勢相仿，HORP患者比例組間差異在2小時隨訪時最大(4.03% VS 61.59%)，隨後各時間點組間差異逐漸減小，第90天時，替格瑞洛組HORP患者比例為13.74%，而同期氯吡格雷組仍高達30.6%。針對此結果，研究者認為替格瑞落合並阿斯匹林治療方案在降低卒中事件的風險方麵較氯吡格雷聯合阿斯匹林方案有更高的效能。在安全性方麵，雖然替格瑞落組相比氯吡格雷組呈現更多的微小出血事件，但並未出現有臨床意義的小麵積或大麵積繼發出血事件。但不容忽視的是，相對氯吡格雷組而言，替格瑞落組患者有更高的停藥比例，其主要原因歸咎於呼吸係統不良反應以及微小出血的發生。

王伊龍教授會後分析道PRINCE研究中期結果在主要的PRU終點上，呈現明確的強陽性結果，預設的統計學水平也已經達到(P<0.049)，且即便再做更多的敏感性分析，也不可能推翻這一結果，因此研究者們決定在中期分析就叫停試驗，這也是第一個叫停的試驗，已經明確達到二期試驗預設的目標，替格瑞洛比氯吡格雷明顯地降低血小板反應單位，一直可以持續到90天，試驗提前終止。此外我們看到一些良好的趨勢，即替格瑞洛組對照氯吡格雷組能夠相對降低卒中事件，但限於樣本量較少，趨勢雖已顯現並未達到統計學差異，有待更進一步的大樣本的臨床研究證實。這也印證了SOCRATES研究亞洲亞組呈現的替格瑞洛較對照組可以降低卒中事件的結果。

對於PRINCE研究中期分析數據而言，由於其樣本量較小，目前還不足以對臨床實踐有實質性的影響。 此外，基於替格瑞落藥物價格顯著高於氯吡格雷，其替代氯吡格雷作為二級預防雙聯抗血小板治療方案的成本效益方麵存在一定的劣勢。而每日兩次的服藥方式也將成為替格瑞在長期用藥過程中依從性下降的潛在挑戰。但PRINCE研究的結果具有深遠的意義，包括對於未來臨床研究——卒中早期基於不同基因表達類型的個體化治療可能產生不同的預後，也就是所謂的精準醫學研究將會產生一定的影響。另外，PRINCE研究也會啟發更多整個領域臨床試驗的開展。因為我們已經看到替格瑞洛合並阿司匹林對於這一類患者的二級預防治療是可行﹑有效的、可耐受的。這就為我們未來進行更大樣本的臨床試驗觀察奠定了基礎。