科學家們發現，調控蛋白 ENL 能促進白血病的發生。這加深了學界對轉錄調控的理解，並提示了一種潛在的白血病療法。

        血液腫瘤的發病原因通常是染色體易位，產生由兩個蛋白質的片段連接形成的融合蛋白，最終引起疾病。調節蛋白混合性白血病(regulatory protein mixed lineage leukaemia, MLL)中的融合蛋白通常也存在於侵襲性兒童白血病中，並且與不良預後有關。因此，開發基於 MLL 重排(MLL-rearranged, MLL-r)融合蛋白的白血病治療策略非常必要。在《自然》(Nature)雜誌中，Erb 等人 he Wan 等人指出，ENL 蛋白是影響白血病中 MLL-r 細胞存活能力的關鍵因素。

        細胞中包裹 DNA 的組蛋白是結構和信號因子。添加或去除組蛋白上的分子基團修飾，可以調節基因表達。 ENL 蛋白的一個顯著結構特征是具有一個由大約 75 個氨基酸折疊而成的結構域——YEATS 結構域。該結構可以讀取組蛋白上的乙酰化修飾——機製是識別和結合組蛋白中有乙酰基修飾的賴氨酸殘基。Erb 等人和 Wan 等人提供的證據非常紮實，表明 ENL 對乙酰化組蛋白的這種 “讀取” 能力對誘導 MLL-r 白血病至關重要。

        MLL 融合蛋白主要是涉及表觀遺傳調控(獨立於 DNA 序列的基因表達調節方式)的兩個蛋白複合物。第一個是 SEC(super elongation complex, SEC)，其促進轉錄延伸的基因轉錄階段。第二種是 DotCom(DOT1L-containing complex, DotCom)，其將甲基添加到組蛋白 H3 上的賴氨酸 79 殘基(縮寫為 H3K79)。產生這些融合的染色體易位通常發生在哺乳動物中兩組染色體中的一組上。

        普遍的觀點是 MLL 融合蛋白促進 SEC 和 DotCom，以及兩條易位染色體編碼的其它蛋白(包括融合和正常非融合蛋白)定位到它們促進表達的基因處，從而促進白血病發生。

        Erb 等人和 Wan 等人發現了 SEC 和 DotCom 穩定性的另一個互補機製。他們發現，ENL 的失活削弱了 MLL-r 細胞中 SEC 和 DotCom 的功能。ENL 與 SEC、DotCom 結合的能力提示了一種模型——ENL 通過 YEATS 結構域，識別乙酰化 H3，增強 SEC 和 DotCom 複合體與 DNA 結合的穩定性，並調節基因組異常區域的活性。

        蛋白質 ENL 對於 MLL-r 白血病至關重要。一些白血病中存在著一些由部分 MLL 蛋白和另一種蛋白的一部分混合而成的蛋白。第二種蛋白通常是 SEC(super elongation complex)蛋白複合體或 DotCom(DOT1L-containing complex)的一部分。這兩種蛋白複合體都調節 MLL-r 白血病(完整和部分融合的 SEC / DotCom 複合體在圖中以紅色標出)中的基因轉錄程序。 ENL 蛋白與兩種複合物結合，同時在細胞中該複合體與 MLL 融合，ENL 既能和未融合的 SEC/DotCom 互動，又能與融合的 SEC/DotCom 互動。ENL 包含一個可以識別組蛋白 H3 上的特定乙酰基(Ac)的 YEATS 結構域。Erb 等人和 Wan 等人證實，ENL 蛋白的 YEATS 域有助於穩定 SEC 和 DotCom 與 DNA 的結合，促進驅動白血病方式的基因表達。

        這種新模型提出了一種可能性，靶向 ENL YEATS 結構域的小分子抑製劑等藥物可以選擇性殺死白血病 MLL-r 細胞。其它細胞類型似乎可以很大程度上地耐受 ENL 損失，但是 SEC、DotCom 和 ENL 在多種細胞中均有表達，所以在開發這類藥物時，非常重要的一點就是要理解這種耐受性上的差異。

        在 MLL-r 白血病中，ENL 的重要性與多項研究一致。這些研究顯示，DOT1L 活力調控不良是 MLL-r 細胞的存活和增殖所必須的。長期以來，H3K79 甲基化一直與基因轉錄活力相關，並且是控製 DOT1L 活性的調節機製。一個關鍵的未獲解答的問題是，這些組蛋白修飾是如何直接影響轉錄的。

        甲基—賴氨酸信號通常通過與 YEATS 結構域讀取甲基化修飾類似的機製，與下遊過程相偶聯。除了 H3K79 外，所有主要組蛋白甲基化位點的閱讀器結構域都已被識別。此外，甲基化賴氨酸可以通過脫甲基酶來動態調節，但是去除 H3K79 處甲基的脫甲基酶還有待鑒定。Erb 等人和 Wan 等人的研究進一步鼓勵了研究人員去識別和鑒定 H3K79 甲基化的 “讀取器” 和脫甲基酶，因為這些酶與 ENL 介導的信號通路交叉，也可能成為 MLL-r 白血病的治療靶點。

        目前有一種新的理論認為，表觀遺傳調節因子可以在疾病中發揮重要作用。在這種意識的驅動下，越來越多的學者和企業致力於開發這些機製的抑製劑來治療癌症。已有 MLL-r 白血病的臨床試驗評估了 DOT1L 抑製劑(詳見 go.nature.com/2lquysj)。有趣的是，Erb 等人發現，在細胞模型中，使用 DOT1L 抑製劑，外加敲入不能識別乙酰化賴氨酸的 ENL 突變基因，相比於單用這兩種方法，抑製驅動白血病發生的基因表達程序的效果更強。這表明，這兩種療法之間存在協同作用。

        Wan 等人還研究了組合療法治療 MLL-r 白血病的潛力，聯用靶向 ENL YEATS 結構域和賴氨酸乙酰化的另一個讀取器—BET 家族蛋白的溴結構域。BET 蛋白通常與 SEC 相互作用。並促進轉錄延伸。BET 抑製劑破壞了 BET 蛋白與乙酰基—賴氨酸部分的結合，並且目前有約 20 個臨床試驗測試這些藥物在癌症治療上的功效。Wan 等人發現，ENL YEATS 結構域的抑抑製劑與 BET 抑製劑 JQ1 的聯用，對 MLL-r 白血病細胞具有高度毒性。

        這些組合療法的效果表明，多個組蛋白修飾信號共同作用，形成 MLL-r 白血病的特有表觀遺傳狀態。因此，多頭靶向療法的療效更強，且可減少耐藥性的出現——這是單藥物療法的風險之一。

        一直以來，藥物開發者主要聚焦於靶向酶活性，而非蛋白質—蛋白質相互作用。然而，靶向多個表觀修飾基團 “讀取器” 療法的開發變得越來越流行，這部分得益於 BET 抑製劑取得的成功。YEATS 結構域的結合位點也是一個非常有吸引力的藥物開發靶標。因此，Erb 等人和 Wan 等人關於 ENL 的發現不僅加深了我們對細胞如何整合與轉錄相關的信號的理解，而且為治療複雜疾病提供了新的啟示。

        原文檢索： Alex W. Wilkinson & Or Gozani. (2017) Cancer epigenetics: Reading the future of leukaemia. Nature, 543(1038): 186-188.