對於發病4.5h內的急性缺血性卒中，r-tPA是非常有效的治療手段。然而，3個月時大約僅1/3的患者能夠從r-tPA治療中完全恢複。r-tPA獲益得益於溶解血凝塊，但是僅僅20-30%的患者動脈閉塞後能夠完全再通，不到60%的患者達到部分再通。另外，由於再閉塞導致的臨床惡化發生率至少15%，r-tPA對大部分較大的栓子都無效。r-tPA聯合直接凝血酶抑製劑能夠改善微循環無複流(no reflow)現象，提高再通速度和完全再通率，預防再閉塞，因此能夠減小梗死範圍。

阿加曲班是一種新型凝血酶抑製劑。為了評價阿加曲班聯合標準劑量r-tPA對急性缺血性卒中的安全性，2012年來自美國的Andrew D. Barreto等在Stroke上公布了他們的研究結果。在這項多中心單臂安全性前期總樣本量65例的研究中，隻有3例(4.6%)患者發生症狀性顱內出血，2h內完全再通率高達40%(單獨r-tPA曆史對照，18%)，90天mRS 0-1的比例為36%。

受到這個結果的鼓舞，他們進行了探索性IIb期隨機試驗，采用相似的入排標準，驗乞相同劑量和高劑量阿加曲班聯合r-tPA的安全性和療效。最終該研究於2017年6月發表在Stroke上。

ARTSS-2 (Argatroban With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Stroke)試驗為3組、多中心、隨機、盲法終點評價、探索性臨床試驗。納入標準主要包括采用標準劑量r-tPA靜脈溶栓，且不進行血管內治療的患者;NIHSS>=10分或顱內動脈近端閉塞(TCD或CTA)：頸內動脈末端、MCA(M1或近端M2)、PCA(P1或近端P2)、椎動脈遠端或基底動脈。納入的患者於r-tPA推注1h內隨機按照1:1:1的標準給予三個劑量阿加曲班：0(單獨r-tPA)或低劑量(100ug/kg靜脈推注，持續3-5min;隨後1.0ug/kg/min，共48h)或高劑量(100ug/kg靜脈推注，持續3-5min;隨後3.0ug/kg/min，共48h)阿加曲班。治療過程中按照APTT目標值調整輸注速度，低劑量組APTT目標值為基線APTT的1.75倍(+-10%)，高劑量組為2.25倍(+-10%)。

該研究共納入90例患者，其中單獨r-tPA 29例，r-tPA聯合低劑量阿加曲班30例(低劑量組)，r-tPA聯合高劑量阿加曲班31例(高劑量組)。三組間症狀性顱內出血的比例類似：10%，13%和7%。90天時mRS 0-1的比例分別為21%，30%和32%。三組mRS 0-1分相對風險(relative risks，95% CI)分別為1.17 (0.57–2.37), 1.27 (0.63–2.53), 和1.34 (0.68–2.76)。低劑量、高劑量和高低劑量阿加曲班優於單獨r-tPA的可能性分別為67%, 74%, 79%。

最終作者認為對於r-tPA靜脈溶栓的患者，聯合阿加曲班沒有增加症狀性顱內出血的風險。

文獻出處：

Stroke. 2017 Jun;48(6):1608-1616. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.016720. Epub 2017 May 15.

Randomized, Multicenter Trial of ARTSS-2 (Argatroban With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Stroke).