與傳統口服抗凝藥華法林相比，新型口服抗凝藥(NOACs)抗凝作用不劣於華法林，部分NOACs療效優於華法林，表現在卒中和死亡率顯著降低，且NOACs出血風險低，尤其顱內出血風險顯著低於華法林。

NOACs vs 華法林

常規情況下，NOACs在不同個體中發揮的抗凝效果及生物利用度等相對穩定，所以無需監測凝血指標，隻要按劑量服用，幾乎就可達到相似的抗凝效果。NOACs還有起效快等優點，患者按照規定劑量服用，在很短時間內即可達到抗凝水平，而華法林通常需要1~2周，或更長時間才能調整至適當的抗凝水平。

NOACs的臨床應用

近年來，隨著達比加群、利伐沙班、阿呱沙班等相繼問世，NOACs已在房顫合並急性冠脈綜合征，房顫消融圍手術期治療等方麵應用有了很大的進展。

1.房顫合並急性冠脈綜合征

歐洲指南建議可考慮在三聯抗栓/雙聯(抗凝+P2Y12拮抗劑)治療(方案中抗凝可以選擇NOACs或VKA)，美國指南推薦雙聯抗血小板+VKA。近年來，在接受PCI的房顫患者應用NOACs方麵有了新的臨床證據，如PIONEER AF-PCI研究。該研究旨在評估不同抗栓治療方案用於房顫接受冠脈支架置入術患者的安全性。研究入組了2100例接受冠脈支架置入的陣發性、持續性或永久性非瓣膜病房顫患者，隨機分為3組，第1組為利伐沙班 15 mg qd+一種P2Y12受體拮抗劑;第2組為利伐沙班 2.5 mg bid + DAPT;第3組為VKA(INR 2.0~3.0)+ DAPT(按照DAPT 1 、6、12個月分層)。與標準治療(VKA+1、6或12個月的DAPT)相比，利伐沙班15 mg qd+P2Y12單藥治療1年[HR 0.59(0.47~0.76)，P<0.001，NNT 11]，或利伐沙班2.5 mg bid+DAPT(按照DAPT 1、6或12個月分層)治療[HR 0.63(0.50~0.80)，P<0.001，NNT 12]可降低有臨床意義的出血的風險，而且兩種治療方案的有效性相似，但置信區間較寬。

RE-DUAL PCI是關於行PCI治療的房顫患者使用雙聯抗栓治療的研究，研究納入2725例行PCI治療的房顫患者，隨機分為達比加群150 mg bid + P2Y12抑製劑組，達比加群110 mg bid + P2Y12抑製劑組及華法林(INR 2.0~3.0)+雙聯抗血小板藥組。研究主要終點為發生首次ISTH定義大出血事件或臨床相關非大出血事件。與傳統華法林三聯治療組相比，達比加群110 mg和150 mg+ P2Y12抑製劑兩個治療組在ISTH大出血或臨床相關的非大出血事件絕對風險分別降低了11.5%、5.5% ，同時所有血栓栓塞事件不劣於傳統治療組。

2.房顫導管消融圍手術期治療

Meta分析顯示，在房顫導管消融圍手術期，與間斷華法林+低分子肝素橋接治療相比，不間斷華法林治療顯著降低卒中/TIA和出血風險。既往觀察性研究(556例房顫消融患者，61.2%為陣發性房顫)顯示NOACs的血栓栓塞事件(華法林組2.1 %，達比加群組0.6 %，利伐沙班1.1 %)和出血事件發生率(華法林組4.2%，達比加群組1.1 %，利伐沙班1.6 %)較華法林組低。

VENTURE-AF 研究評估了248例房顫消融患者不間斷使用利伐沙班治療與華法林治療的安全性。該研究結果顯示導管消融圍術期持續利伐沙班治療與VKA治療的療效安全性相當。RE-CIRCUIT研究比較了接受導管消融治療的635例房顫患者不間斷使用達比加群和華法林之間的效果。研究結果顯示，達比加群150 mg bid組較華法林組大出血絕對風險減少5.3%，相對風險減少77.2%。以上研究結果初步顯示在房顫導管消融圍手術期不間斷抗凝治療中，NOACs與華法林相比，兩者有效性相似，安全性相似或更加安全。

3.NOACs拮抗劑

達比加群拮抗劑，依達賽珠單抗(idarucizumab)的Ⅲ期臨床研究已經結束，於2015年9月FDA批準上市。依達賽珠單抗是達比加群特異性拮抗劑，為人源化Fab片段，其與達比加群的親和力是凝血酶的350倍左右，可與達比加群結合形成難以解離的複合物，且無內在的促凝和抗凝活性。依達賽珠單抗為靜脈給藥，起效迅速(1分鍾內)，半衰期短。

RE-VERSE AD研究是針對服用達比加群治療的患者發生無法控製的出血或需要緊急手術時，使用達比加群特異性拮抗劑的一項多中心、開放標簽、單臂III期臨床試驗。入選的患者分為：A組，即在達比加群治療時發生無法控製的出血;B組是在達比加群治療時發生需要緊急外科手術或幹預的患者。主要終點為4小時內用稀釋的凝血酶時間(dTT)或蝰蛇毒凝血時間(ECT)方法測定的達比加群抗凝效應逆轉率。A組中235/238例(98.7%)患者的dTT在4小時內恢複正常，B組抗凝效應逆轉率為141/143 (98.6%)。該研究顯示依達賽珠單抗適用於急診外科手術/緊急程序或威脅生命的出血時快速逆轉達比加群的抗凝血作用。

此外，X因子和II因子的共同拮抗劑Andexanet alfa也在開發研究中。Andexanet alfa是重組修飾的FXa，其作用的靶點為FXa抑製劑，可直接與FXa抑製劑競爭性緊密結合，導致FXa抑製劑暫時失活，起到阻斷凝血作用。Andexanet alfa半衰期短(30~60 min)，持續作用需要持續靜點，其逆轉作用在靜點停止2小時後不再持續存在。此外，還觀察到其短暫的促凝作用。目前，正在進行III期臨床試驗。

Ciraparantag是正在研發的NOACs和肝素的逆轉劑，是人工合成小分子(512 Da)水溶性化合物，非特異性以氫鍵結合NOACs(達比加群、利伐沙班、阿呱沙班、依杜沙班)，肝素，LMWHs及磺達肝葵鈉，具有逆轉劑的作用。Ciraparantag半衰期短(1.5 hs)，需靜脈注入，其逆轉作用不能用標準的血液凝血實驗測量。目前正在進行II期臨床試驗。

總之，越來越多的證據表明NOACs抗凝效果在更多的領域得到肯定。NOACs有效性不次於或優於法華林，安全性明顯優於法華林。NOACs為房顫抗凝治療提供了更多的選擇。

專家簡介

楊新春教授，醫學博士，博士生導師，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院心髒中心主任，首都醫科大學心血管疾病研究所所長，首都醫科大學心血管病學係副主任，享受政府特殊津貼專家。

中華醫學會內科學分會常委，中華醫學會心電生理和起搏分會常委，中國醫師協會心血管病分會常委，中華醫學會心血管病分會委員，北京醫學會內科分會主委，北京高血壓協會副會長。《中華心血管病雜誌》、《中華心律失常學雜誌》、《中國循環雜誌》、《中國介入心髒病雜誌》等編委。