2016年美國心髒病學會(ACC)年會上，"心在線"有幸邀請到首都醫科大學附屬北京安貞醫院馬長生教授，對新型口服抗凝藥(NOACs)的研究進展與臨床應用進行點評。

心在線：卒中預防是心房顫動(房顫)管理的核心內容，NOACs作為卒中預防的有效策略，一直是房顫領域的研究熱點。

與以華法林為代表的傳統口服抗凝藥相比，NOACs在有效性、安全性和依從性方麵具有哪些優勢?其在真實世界的應用情況如何?

馬長生教授：RE-LY、ROCKET AF研究發表至今已有數年之久，從NOACs四大研究到近年發布的薈萃分析，再到各大研究的亞組分析，目前所有臨床研究數據均顯示，NOACs優於華法林，而非不劣於華法林。無論是在有效性、大出血率、臨床預後改善，還是患者依從性方麵，NOACs均較華法林均有顯著改善。可以說，我們已經進入了NOACs的時代。

對於非瓣膜病房顫患者，抗凝治療毫無疑問呈現NOACs一邊倒的趨勢。部分國家因受到醫療保險和患者支付能力的限製，不得不選擇相對平價的華法林，放棄價格昂貴的NOACs。而在美國、德國、英國、日本等發達國家，絕大多數新發房顫患者在啟動抗凝治療時，均選擇了NOACs。

心在線：NOACs部分經腎髒代謝，臨床醫生對其在高齡、低體重、腎功能不全患者中的應用存在一定顧慮。近期發表於《Am J Cardiol》雜誌的一項薈萃分析顯示，與華法林相比，腎功能不全者可能更適用包括利伐沙班在內的NOACs，您如何看待這一結論?對於此類患者的抗凝治療，您有何指導與建議?

馬長生教授：NOACs在一定、或較大程度上均經腎髒途徑代謝，故各大臨床研究並未納入合並嚴重腎功能不全的患者，而是涵蓋了部分輕、中度腎功能不全人群。

現有研究結果顯示，即使患者存在輕、中度腎功能不全，NOACs的安全性並不亞於、甚至還優於華法林。即便同樣發生大出血事件，接受NOACs治療的患者，其出血的嚴重程度和致死率均低於接受華法林治療者。

值得一提的是，利伐沙班作為一類肝腎雙通道代謝的藥物，僅有33%經腎髒代謝，對患者腎功能的依賴程度相對更小【鏈接1】。在臨床實踐中，老年房顫患者可能存在不同程度的腎功能不全。對於輕、中度腎功能不全患者，NOACs的應用前景是非常樂觀的。

心在線：房顫和冠心病具有多種共同危險因素，臨床實踐中二者常常共存。對於房顫合並ACS或需接受經皮冠脈介入(PCI)治療的患者，應如何選擇雙聯抗栓或三聯抗栓治療策略?

馬長生教授：對於房顫合並ACS患者，抗栓治療方麵的臨床經驗仍十分有限，目前僅來自於個別小樣本量隨機對照研究，我們還沒有足夠的證據來得出孰優孰劣這一結論。

現今指南做出的推薦，多基於有限的數據和專家經驗，證據等級往往隻有C級，即以專家意見為主，缺乏多中心隨機對照研究支持。

因而，現階段，我們推薦盡量縮短三聯抗栓時間。對於房顫合並冠心病需行PCI治療的患者，為最大限度縮短抗凝+抗血小板聯合治療時間，重要的一點就是選擇新型藥物支架。新型藥物支架多在1~3個月內完成內膜覆蓋，這意味著，雙聯抗血小板治療時間最短可減至3個月。

新型藥物支架的選擇具有明確的適應征，指南當中已做出詳細推薦。臨床醫生需要掌握新型藥物塗層支架類別，以便在臨床應用時做出慎重的選擇。

另一方麵，若可能的話，我們在選擇支架時還應考慮金屬裸支架，即非藥物塗層支架，從而將抗凝+雙聯抗血小板治療時間進一步縮短至1個月左右。

心在線：在不伴有房顫的ACS患者中，NOACs應用前景如何?根據ATLAS TIMI 51研究數據，如何平衡血栓及出血風險?

馬長生教授：ATLAS ACS 2 TIMI 51研究研究首次證實，2.5 mg Bid的小劑量利伐沙班聯合抗血小板藥物用於ACS患者，較單純抗血小板治療可顯著降低死亡率，同時也會增加出血風險【鏈接2】。

根據該研究結果，歐洲於2013年已批準小劑量利伐沙班用於ACS患者的二級預防治療，改善患者臨床預後。美國FDA出於對三聯抗栓出血風險的顧慮，目前尚未批準該適應證，還需要更多研究進一步探討【鏈接3】。

鏈接1

在ROCKET AF研究中，針對中度腎功能不全患者應用15mg/d利伐沙班的劑量方案，確證了利伐沙班的療效和安全性。

在這項隨機雙盲對照研究中，14264例非瓣膜病房顫患者被隨機分為利伐沙班和華法林治療(INR：2.0~3.0)組，其中，2950例為中度腎功能不全患者(CrCl為30-49 ml/min)。

研究結果顯示，在有效性方麵，CrCl為30-49 ml/min患者的卒中和係統性栓塞發生率，在利伐沙班組為2.32/100患者-年，在華法林治療組為2.77/100患者-年(HR=0.84)。

ROCKET AF研究中腎功能不全患者接受利伐沙班治療的有效性獲證

在安全性方麵，利伐沙班和華法林治療組的嚴重出血和臨床相關非大出血、以及顱內出血率無顯著性差異，利伐沙班治療組的致死性出血少於華法林組(0.28%對0.74%/100患者-年，P=0.047)。

研究結果於2011年發表在《歐洲心髒病雜誌》(European Heart Journal)。

鏈接2

隨機雙盲安慰劑對照ATLAS ACS 2 TIMI 51研究首次證實，2.5mg Bid小劑量利伐沙班聯合抗血小板藥物用於ACS患者，較單純抗血小板治療可顯著降低死亡率。

該研究從包括中國在內的44個國家納入了15526例ACS患者，並將其分入利伐沙班或安慰劑治療組。

結果顯示，在有效性方麵，2.5 mg Bid利伐沙班組的心血管死亡、心肌梗死、卒中聯合終點事件發生率顯著低於安慰劑組(8.7%對10.6%，P=0.047)，心血管死亡率(2.5%對4.2%，P=0.006)、全因死亡率(3.0%對4.7%，P=0.008)也顯著較低。

ATLAS ACS 2 TIMI 51研究中2.5 mg bid小劑量利伐沙班治療有效性獲證

在安全性方麵，與安慰劑相比，利伐沙班增加了TIMI大出血發生率(0.6%對2.2%，P<0.001)以及顱內出血率(0.1%對0.6%，P=0.015)，但並沒有增加致死性出血率(0.1%對0.2%，P=0.51)。

研究結果於2012年發表在《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)。

鏈接3

目前正在進行的GeMINI ACS 1研究，或可進一步探索NOACs在ACS患者中的應用。

這項前瞻性、隨機雙盲對照研究旨在評估利伐沙班2.5 mg bid聯合雙聯抗血小板治療，用於近期ACS患者的安全性和有效性。

研究擬納入3000例左右發病10天之內的ACS患者，主要終點為TIMI嚴重出血事件，並評估了心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和支架內血栓的複合終點事件發生情況。

GeMINI ACS 1研究設計

小結

近年來，無論是有關NOACs的重大研究，還是相關薈萃分析、亞組分析，目前所有臨床研究數據均顯示，在有效性、大出血率、臨床預後改善、患者依從性方麵，NOACs較華法林均有顯著改善。可以說，我們已經進入了NOACs的時代。

即使患者存在輕、中度腎功能不全，NOACs的安全性也並不亞於、甚至還優於華法林。其中，利伐沙班作為一類肝腎雙通道代謝的藥物，僅有33%經腎髒代謝，對患者腎功能的依賴程度相對更小。對於輕、中度腎功能不全患者，NOACs應用前景非常樂觀。

2013年，歐洲已批準小劑量利伐沙班用於ACS治療，改善患者臨床預後。正在進行的GeMINI ACS 1研究，旨在評估利伐沙班2.5 mg bid聯合雙聯抗血小板治療對ACS治療的安全性和有效性，或有助於我們進一步探索NOACs在ACS患者中的應用。(采訪：心在線特約記者 李景業 文字：李景業 劉屹 拍攝：夏立)