國家心血管病中心 中國醫學科學院阜外醫院 楊皓 蔣立新

TREAT研究在ACC 2018最新臨床試驗專場發布結果

美國當地時間3月11日上午，備受期待的TREAT研究——比較替格瑞洛和氯吡格雷在接受溶栓治療的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中療效和安全性的臨床Ⅲ期、國際多中心、開放標簽、盲法評定、非劣性臨床試驗在美國心髒病學會(ACC)2018年會上公布結果。研究的一級終點結果達到預期，即在藥物溶栓的STEMI患者中，30天內替格瑞洛組大出血發生風險非劣於氯吡格雷組，即兩組大出血發生風險完全一致，替格瑞洛組並不高於氯吡格雷組。該研究自實施以來就備受期待，研究結果一經公布，作為該研究的中國區PI，中國醫學科學院阜外醫院蔣立新教授第一時間對該研究進行了解讀。

蔣立新教授視頻解讀TREAT研究

TREAT研究設計、全球概況及在中國實施情況

TREAT研究納入年齡 ≥18歲且<75歲，發病24小時內確診為STEMI的患者，患者已接受溶栓治療並簽署知情同意書(圖1)。研究的一級安全性終點是對接受藥物溶栓治療的STEMI患者，根據TIMI定義的大出血事件標準評估兩組受試者隨機後30天內發生大出血事件的風險，使用替格瑞洛是否非劣於氯吡格雷。二級安全性終點是在急性STEMI患者采用藥物溶栓治療後6個月、12個月時，替格瑞洛和氯吡格雷兩組發生的任何級別出血事件是否有差異;二級療效終點是在受試者1年隨訪過程中，替格瑞洛在降低心血管事件發生方麵是否由於氯吡格雷。

圖1 TREAT研究設計

TREAT這項國際多中心研究，共有10個國家參加，共隨機入選3799患者，該項研究在中國的運行由中國醫學科學院阜外醫院牽頭，來自國內16個省的47家醫院參與了研究，共入選1249例患者，不僅入選例數為全球之首，研究質量也位於全球之首。

尤為一提的是，在參加研究的中國47家醫院中35家醫院為二級醫院，接近總數的75%，但這些二級醫院的研究質量與12家三級醫院一樣優秀，說明隻要研究運行管理得當，二級醫院也同樣可以高質量的完成國際多中心研究，這為目前我國藥物臨床試驗管理辦法取消機構認證而采用備案製的改革提供了實例佐證。

研究於2015年啟動入選，2017年底入選結束，目前正在進行為期1年的隨訪。本次ACC大會報道的研究結果，是TREAT臨床試驗的首輪結果，即研究的一級終點結果。

TREAT主要研究結果

研究結果表明，無論是以TIMI標準，還是以PLATO或BARC標準為評判的30天大出血發生風險，替格瑞洛組均達到非劣於氯吡格雷組的結果，並不增加出血風險(圖2)，致死性或顱內出血的發生風險兩組也相似(圖3)。探索性的二級療效終點事件發生率兩組相似(4.0%對4.3%)(圖4)。替格瑞洛組的小出血發生風險略高(2.46%對1.59%)(圖5)。盡管替格瑞洛組患者主訴呼吸困難的比例高於氯吡格雷(13.9%對7.6%)，但其中僅有1%的患者因此而停藥。

圖2 TREAT研究一級安全性終點：不同出血定義結果分析

圖3 TREAT研究一級安全性終點：不同類型出血發生率

圖4 TREAT研究隨時間推移的二級療效終點

圖5 TREAT研究其他類型出血發生率

TREAT研究實施的必要性

在ACS治療過程中，包括阿司匹林和氯吡格雷(P2Y12受體阻滯劑)的傳統雙聯抗血小板治療已經成為再灌注治療的重要輔助治療手段。與噻吩並吡啶類藥物(氯吡格雷)相比，替格瑞洛為直接、可逆的血小板P2Y12受體抑製劑，不需要代謝活化過程。同時，與噻吩並吡啶不同的是，替格瑞洛與P2Y12受體發生可逆性結合，即與二磷酸腺苷(ADP)相互獨立，但仍可通過與受體解離前臨時“鎖定”受體使其呈現失活狀態，進一步抑製由ADP誘導的血小板活化過程。這一特性使得替格瑞洛與氯吡格雷相比，在穩定性冠脈疾病和ACS患者治療過程中起效更快。

2013版ACCF/AHA STEMI患者診療臨床指南中建議，將使用替格瑞洛的抗血小板治療，作為行急診PCI的STEMI患者的支持性治療措施(Ⅰ類，B級推薦)。但是由於缺乏有力證據，此類推薦未能擴展到采用溶栓治療的STEMI患者中。2017年最新版歐洲ESCSTEMI指南中明確指推薦PCI術後維持阿司匹林和替格瑞洛或普拉格雷(或氯吡格雷，僅當替格瑞洛或普拉格雷無法獲得或存在禁忌證時)聯合雙抗治療12個月，除外存在禁忌證如出血風險過高(ⅠA)。

但是，在采用溶栓治療的STEMI患者中應用替格瑞洛的最佳時間點在TREAT研究結果公布之前尚未有大型臨床研究數據。替格瑞洛還被應用於有氯吡格雷抵抗的患者，並在抵抗或非抵抗患者中呈現出幾乎相同的抗血小板療效。這些發現顯示，在采用溶栓治療的STEMI患者中應用替格瑞洛可能會改善再灌注治療的效果。PLATO研究證實，無論在非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者或行急診PCI的STEMI患者中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛在不增加大出血風險的同時，可顯著降低血管原因性死亡、心肌梗死、卒中等不良心血管事件發生率。這個結論在接受溶栓治療的STEMI患者中可能同樣適用，但仍需大規模臨床試驗的進一步驗證。

最後，雖然近些年急診PCI在STEMI患者的再灌注治療中已經成為發達國家的常規，但是，包括中國在內的很多國家，尤其是廣大低中收入國家，藥物溶栓治療作為再灌注治療STEMI患者另外最重要的策略，仍被廣泛使用，因此，在這些國家評價替格瑞洛在STEMI患者中應用的安全性和長期使用其改善預後的療效尤為重要。

研究者在ACC 2018現場報告TREAT研究結果

TREAT研究本輪結果對臨床實踐的啟示和對中國的特殊意義

TREAT研究在全球首次證實，在藥物溶栓的STEMI患者中，30天內替格瑞洛組大出血發生風險非劣於氯吡格雷組，即兩組大出血發生風險完全一致。與此同時，研究結果還提示，STEMI患者在使用藥物溶栓、阿司匹林、肝素或低分子肝素的基礎上，再聯合使用替格瑞洛或氯吡格雷，30天內的大出血、致死性大出血或顱內出血發生率均低於1%，表現出良好的安全性及耐受性，因嚴重不良反應發生率而停藥的比率替格瑞洛組與氯吡格雷組均僅為0.4%(0.40%對 0.40%，P=0.99)。

這提示，在臨床實踐中，醫生不能由於盲目擔心出血，尤其是嚴重大出血的發生風險而不給STEMI患者使用溶栓、雙聯抗血小板和抗凝三聯治療，讓患者不能最大限度的獲益。此外，還應強調在無禁忌證時聯合使用β受體阻滯劑和他汀等治療，改善患者預後。TREAT研究結果對包括中國在內的廣大發展中國家具有十分重要的意義，因為由於經濟和基礎設施等因素的考量，靜脈藥物溶栓是這類國家STEMI再灌注治療策略的首要選擇。

該項研究結果對我國實踐有特殊意義。其一，我國與其他國家的急性心梗類型存在巨大差異，我國以STEMI為主，占86%，而美國、巴西等國為35%。其二，STEMI再灌注治療方法包括急診冠脈介入手術和靜脈溶栓，是挽救生命的最關鍵環節，但有效治療時間窗很窄，需在發病12小時內完成。

總體而言，急診冠脈介入手術療效優於靜脈溶栓，但發病3小時之內兩種治療手段療效並無明顯差異。靜脈溶栓臨床應用已長達30年，簡單易行，價格低廉，基層醫院完全可以勝任;急診冠脈介入手術是近年來發展的先進治療方法，實施難度大，費用昂貴(至少是靜脈溶栓的10餘倍)，對醫院、人員、設備和整體係統要求高，隻有具備國家相應資質的大醫院和醫生方可實施，對取得預期療效的要求條件明顯更高，使其應用的廣泛性受到一定限製。我國是長期處於發展中的大國，城鄉二元化結構突出，農村人口占到總人口的一半，縣級醫院這類廣大二級醫院，在STEMI的救治工作中發揮著不可或缺的重要作用，靜脈溶栓這類適宜技術在再灌注策略中居首位。

TREAT研究本輪結果的發布是十國研究者這個交響樂團奏響的研究序曲，讓我們共同期待這部華彩樂章終曲的響起。

TREAT研究全文已在JAMA Cariology雜誌同步在線發表

專家簡介

蔣立新教授，醫學博士，博士生導師，主任醫師，現任中國醫學科學院阜外醫院副院長，國家心血管病中心主任助理。《柳葉刀》國際顧問編委、《柳葉刀中文版》雜誌主編等。

致力於大規模臨床試驗、全國性醫療質量評價與改善等研究、大規模人群流行病學與生物樣本庫、衛生經濟學與衛生政策等。入選國家“萬人計劃”領軍人才、國家衛生計生突出貢獻中青年專家。牽頭8項國家級科研項目和13項國際多中心研究，以第一完成人獲北京市科技一等獎等省部級獎勵5項。發表學術論著161篇，包括以第一或通訊作者在《柳葉刀》發表7篇，以共同作者在《新英格蘭雜誌》發表3篇。