動脈粥樣硬化炎症假說，似乎為動脈粥樣硬化病變的膽固醇理論提供了重要補充。OCC 2018大會，上海長征醫院心血管內科梁春教授從動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)精準治療的獨特視角，介紹了AS抗炎治療新機製。

“ST段是否抬高”作為“急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)”的臨床分型和診斷的標準，已接近一個世紀，人們對AMI的“斑塊破裂、血栓形成”機製已根深蒂固。但數據表明，僅僅1/3的急性冠狀動脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)患者與斑塊破裂學說相關;在美國，約1/5的ACS患者冠狀動脈造影檢查未見明顯冠狀動脈血栓形成，也啟發了我們對炎症新機製的關注。

但抑製炎症反應能否減少心血管事件發生還是懸而未決的問題。臨床流行病學證據表明，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)與炎症標誌物如白細胞介素[IL-1、IL-6、可溶性ICAM-1、纖維蛋白原及高敏C反應蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)]水平相關。以炎症標誌物及臨床終點為觀察對象的抗AS治療方案數據，均來自於阿司匹林或他汀類藥的臨床隨機試驗。但這些藥物功能多樣，既可減少炎症反應，也可抑製血小板功能或顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)及hs-CRP水平，不能直接證明抑製炎症反應可減少心血管事件發生，包括以普伐他汀為主的CARE研究、以洛伐他汀為主的AFCAPS/Tex-CAPS研究和以瑞舒伐他汀為主的JUPITER研究等，但共同的結論是：同時降低LDL-C和hs-CRP的患者相較於單純LDL-C或hs-CRP降低的患者獲益更大。

雖然，站在現有臨床研究、動物實驗、基因學及病理學證據基礎之上，利用已知對血脂或血小板功能無影響的抗炎藥物，設計一係列“心血管炎症反應抑製臨床試驗”來驗證AS炎症假說，以實現該假設從實驗室到臨床的轉化理論上切實可行，真實世界的研究結果卻差強人意。對炎症學說轉化為臨床獲益最有價值的研究——CANTOS研究，其結果的公布，也使抗炎治療未來繼抗血小板治療、強化降脂治療之後可能成為ACS精準治療的新開端。

炎症作為AS性病變的觸發機製再評估

眾所周知，在動脈粥樣硬化性疾病(Atherosclerotic disease)的發病機製中，膽固醇理論是公認的重要理論，炎症機製也起到了一定作用。炎症是人體對病原微生物、有毒物質和異常變性/壞死組織或細胞成分侵害機體時的抵禦反應，也是機體組織的修複過程。以血栓或動脈粥樣硬化為轉歸的患者中至少50%的特異危險度來源於炎症反應。大量基礎研究證實，炎症細胞和相關信號通路的激活促進粥樣斑塊的形成，加重斑塊不穩定性。Meta分析顯示，如果將hs-CRP作為炎症檢測的主要標誌物，與hs-CRP有關的危險程度遠大於高血壓和高膽固醇血症。這也讓我們開始思考，除控製血壓和膽固醇之外，怎樣才能有效抗炎治療，以達到早期靶向防控AS性疾病的作用。

雖然，我們有一些有價值的基礎研究結果和meta分析報告，但炎症假說一直沒有得到臨床治療的驗證，既往抗炎治療(例如抗生素)、抗氧化治療(例如β-胡蘿卜素)等均未獲得陽性結果，他汀基礎上聯合脂蛋白相關磷脂酶A2特異性抗體的治療也未獲得預期陽性結果。什麼導致炎症學說陷入冰火兩重天的境地?抗炎治療選擇的靶點和強度或許是成敗毫厘之間的關鍵。

將ACS患者精準化管理治療按照發病機製進行分類，可分為：①斑塊破裂伴隨全身性炎症;②斑塊破裂不伴全身炎症;③斑塊侵蝕;④沒有斑塊、血栓，這樣分類的依據使我們更重視炎症機製，並將其視為斑塊纖維帽和脂質核心脆弱與否的關鍵觸發機製，機製假想圖如下：

IL-1β成為抗炎治療新靶點

既往致ACS事件的炎症因子總是圍繞C反應蛋白(C reactive protein，CRP)展開研究，但特異性不強。1972年，Igal Gery教授發現了IL-1蛋白，IL-1家族共有11個成員：IL-1α、IL-1β、IL-1 receptor antagonist(IL-1Ra)、IL-18、IL-33和IL-1F5~IL-1F10。IL-1β主要由單核細胞和巨噬細胞合成，靜息狀態下以蛋白前體形式存在，受到應激可經半胱天冬酶-1(caspase-1)剪切變為活化形式。IL-1β與細胞膜表麵的1型IL-1受體(Type 1 IL-1 Receptor，IL-1R1)及白細胞介素受體協同蛋白(IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP)結合，形成IL-1R1-IL-1RAcP-IL-1β受體複合物，發揮生物學效應。IL-1β在炎症通路中起重要介導作用，是炎症瀑布鏈中的上遊因子，IL-1β的激活增加IL-6的表達，繼而提高CRP水平。研究顯示，IL-1β通過募集炎症細胞、調節炎症因子的表達和細胞外基質成分參與心肌梗死後心肌重構和電重構。因此，IL-1β成為獨立於抗LDL-C之外抗炎治療的新靶點。而已公布試驗結果的CANTOS研究和正在開展的CIRT研究均可能對臨床抗炎治療作為抗AS性疾病治療的裏程碑式的意義。

CANTOS研究

Canakinumab(卡納單抗)作為重組人抗人IL-1β單克隆抗體研製成功，其與人類IL-1β特異性結合，封閉其介導的IL-6及CRP誘發的免疫反應和致炎作用，顯著降低hs-CRP水平，半衰期可達26天。在上述基礎理論上，由美國布裏格姆婦女醫院心血管疾病預防中心主任Paul Ridker博士領銜開展了CANTOS研究，隨機、雙盲、設安慰劑對照的國際大規模多中心設計，共入選來自39個國家的10061例合並hs-CRP升高(>2 mg/L)的心肌梗死患者，平均3.7年的隨訪，每3個月對患者進行皮下注射Canakinumab。研究結果顯示：Canakinumab可在標準藥物治療基礎上，將心肌梗死後心血管事件風險進一步降低15%。該研究首次直接證明抗炎藥物可減少心血管疾病的發病，研究結果於2017年ESC年會上公布並同步發表於《新英格蘭醫學雜誌》，該研究也為動脈粥樣硬化的炎症假說提供了直接證據，為後續更多炎症靶向藥物的開發提供了依據。Canakinumab是首個也是目前唯一的經隨機雙盲臨床轉歸終點研究證實的，可顯著降低目標人群心血管風險的抗炎藥物。CANTOS研究也特別分析了一個亞組：應用Canakinumab治療後，與CRP水平仍然保持在3 mg/L的患者相比，CRP水平降至2 mg/L以下的患者不良心血管事件減少更為明顯。因而，他汀治療後LDL-C達標但CRP水平仍升高的患者，未來，可考慮進一步抗炎治療，或許這些患者是目標治療對象。

CIRT研究

國家衛生研究院(NIH)批準了CIRT(Cardiovascular Inflammation Reduction TriaI)研究主要驗證與安慰劑對比，甲氨蝶呤(Methotrexate，LDM)10~20 mg/周是否減少合並有糖尿病或代謝綜合征的心肌梗死後患者的終點事件。該研究將納入7000例美國與加拿大患者，分兩組給予常規處理(如雙聯抗血小板、他汀、J3受體阻滯劑、ACEI或ARB、抗凝劑)加安慰劑組，或常規處理和LDM組。LDM起始劑量為15 mg/周，在4周內滴定至20 mg/周，同時兩組患者每天補充1 mg葉酸，然後，隨訪3~5年，主要複合終點為非致死性再發心肌梗死、卒中和心血管病死率，次級終點為全因死亡率、新發糖尿病和其他血管事件。研究結果還有待公布。

展望

“病理學之父”德國醫學家Rudolf L.K.Virchow總結到，“動脈粥樣硬化是膽固醇引起的慢性炎症反應”。膽固醇理論仍是動脈粥樣硬化病變的基礎，其主要強調膽固醇在動脈粥樣硬化以及動脈粥樣斑塊形成過程中的核心作用，但如果沒有炎症反應參與，斑塊也很難形成。換言之，膽固醇是形成動脈粥樣硬化斑塊的主要原料，而炎症反應和氧化應激是促進膽固醇進入血管內膜，並在血管內膜裏形成斑塊必不可少的機製。所以，炎症機製的明確是對膽固醇理論的一種完善和更深入的解釋，而不是取代了膽固醇理論，兩者並不矛盾。CANTOS研究結果進一步完善了AS性疾病的完整理論體係，其研究結果讓我們距離AS性疾病精準化治療更進了一步;伴隨著未來CIRT研究結果的逐漸公布，抗炎治療靶點的明確和新型抗炎藥物的研發將會成為抗動脈粥樣硬化治療的新靶點。