導語：沙庫巴曲纈沙坦鈉片是本次ACC.20/WCC唯一發表覆蓋全射血分數譜新證據的治療藥物，盡管目前心衰治療的道路上仍遍布荊棘，但其豐富的研究結果已讓我們看到前方的曙光。

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隨著人口老齡化和心血管疾病危險因素的流行，心衰患病率呈逐年遞增趨勢，而且心衰患者預後極不樂觀。近期阜外醫院李靜教授團隊的China-PEACE係列最新研究[1]發表於JAMA Network Open雜誌，觀察到我國醫院心衰管理質量並不樂觀，且醫院之間差異巨大。那麼該如何在這心血管疾病中的最後戰場取得勝利?

ARNI兩大裏程碑式研究，挑戰心衰全射血分數譜

PARADIGM-HF研究[2]聚焦於LVEF<40%的HFrEF患者，發現對比傳統的金三角藥物ACEI，沙庫巴曲纈沙坦鈉片是目前唯一能帶來顯著生存獲益的陽性藥物，一舉奠定了沙庫巴曲纈沙坦鈉片在心衰治療中的基石地位。隨後一係列相關研究的陽性結果，也不斷改寫著全球權威心衰指南與共識。

隨後的PARAGON-HF研究[3]再次嚐試突破，關注了PARADIGM-HF研究未納入的另一半心衰患者。結果發現與纈沙坦對照組, 沙庫巴曲纈沙坦鈉片能降低LVEF≥45%的心衰患者主要終點事件風險13%，以微小的差距未達到統計學意義。但亞組分析中顯示在女性和LVEF≤57%人群中，沙庫巴曲纈沙坦鈉片組的主要終點事件發生率顯著下降。

以上研究在本次ACC大會上發布的多項亞組與分析結果，為沙庫巴曲纈沙坦的潛在獲益再添更多力證，為全射血分數譜的心衰治療帶來了新的曙光。

全射血分數心衰患者，沙庫巴曲纈沙坦鈉片成功改善主要終點46%!

PARAGON-HF這項經典研究[3]比較了沙庫巴曲纈沙坦鈉片相較於ARB的臨床獲益。但是過去在HFpEF領域中，ARB在與安慰劑組對照的研究從來沒有取得陽性結果, 在此情況下，藥效靈敏度和檢測靈敏度對於臨床試驗的結果將會有很大的影響，因此可利用過去的大型HFpEF臨床研究數據, 在符合醫學倫理的前提下進行安慰劑組的對照分析。

本次ACC.20/WCC發布了假定安慰劑對照研究[4]，該研究在彙總PARADIGM-HF研究[2]和PARAGON-HF研究[3]所有受試對象數據的基礎上，納入了經典的CHARM-Alternative研究[5]和CHARM-Preserved研究[6](比較坎地沙坦較安慰劑分別在HFrEF及HFpEF心衰患者中的療效)。探討了與安慰劑比較時, 全射血分數譜心衰患者使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片的臨床獲益。該研究定義主要終點事件為總心衰住院和心血管死亡，並分析沙庫巴曲纈沙坦鈉片與安慰劑對照組的風險比。

研究結果發現，對於全射血分數譜的心衰患者，沙庫巴曲纈沙坦鈉片較安慰劑成功且顯著的降低主要終點事件風險高達46%(RR=0.54，95% CI 0.45-0.65，P<0.001)。按照EF範圍分層進一步分析顯示，EF範圍與沙庫巴曲纈沙坦鈉片的治療獲益並不呈線性關係(圖1)：在LVEF≤40%的心衰患者中，沙庫巴曲纈沙坦鈉片/安慰劑的風險比為0.52(95% CI 0.42-0.56, P<0.001)，在LVEF≥45%心衰患者中，沙庫巴曲纈沙坦鈉片/安慰劑的風險比為0.71(95% CI 0.54-0.93, P=0.013)。

圖1：EF值與沙庫巴曲纈沙坦鈉片/安慰劑風險比的相關性

該研究揭示了在全射血分數譜的心衰患者，沙庫巴曲纈沙坦鈉片較安慰劑能帶來顯著的預後終點獲益，在LVEF<60%患者中尤其明顯，而這與PARAGON-HF研究[3]預設的EF<57%亞組分析結果一致，再次證實了改善全射血分數譜心衰患者預後的潛在獲益。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片走心又走腎, 優化全射血分數心衰管理

在全射血分數譜心衰的傳統治療中，醛固酮受體拮抗劑(MRA)不得不提，實際上MRA是指南[7]推薦的為數不多可降低HFrEF和HFpEF心衰住院風險的藥物。那麼同樣作為全射血分數譜治療的潛力藥物，沙庫巴曲纈沙坦鈉片與MRA聯用是否能夠帶來額外的獲益呢?

ACC.20/WCC發布一項基於PARADIGM-HF研究的數據分析[8]，與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療組12個月內停用MRA比例顯著性減少(9% vs 6%, P<0.01)，而β受體阻滯劑停用率並無顯著性差異(3% vs 2%, P=0.26)。因此在密切隨訪的HFrEF患者中，沙庫巴曲纈沙坦鈉片不會幹擾其他心衰藥物的使用，反而能夠促進醛固酮受體拮抗劑的持續使用。

圖2：與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療組12個月內停用MRA比例顯著性減少，而β受體阻滯劑停用率並無顯著性差異

ACC.20/WCC發布的另一項PARAGON-HF研究的最新結果顯示[9]，沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯用MRA顯著延緩腎功能的惡化(P=0.01)，並且不增加高血鉀風險。此外，研究團隊還觀察到, 相較於纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯用MRA可顯著降低心血管死亡和總心衰住院風險27%(圖2，RR 0.73，95% CI 0.56-0.95)。

因此，不論心衰患者的射血分數, 沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯用MRA是一個值得嚐試的治療組合。

圖3：沙庫巴曲纈沙坦聯用MRA患者心血管事件發生率顯著較低

總 結

心衰是目前心血管疾病管理中的曆史難題。本次ACC.20/WCC會議聚焦於全射血分數譜心衰這一全局概念，證實了沙庫巴曲纈沙坦鈉片在全心衰患者中的卓越療效，以及與MRA聯用帶來額外的獲益，給橫跨全射血分數譜心衰的管理帶來了諸多有意義的啟示。盡管目前心衰的治療道路上仍遍布荊棘，但沙庫巴曲纈沙坦鈉片的研究已讓我們看到前方的曙光。

(文章轉自醫學界)

專家簡介

李為民教授

主任醫師，二級教授，博士生導師。哈爾濱醫科大學心血管疾病研究所所長、哈醫大一院心血管病醫院名譽院長、終身教授。中國心衰中心聯盟主席、中國老年心血管防治聯盟副主委、中國老年醫學會高血壓分會副會長、美國心髒病學院院士(FACC)。

參考文獻

[1]Aakriti Gupta et al. Quality of Care for Patients Hospitalized for Heart Failure in China. JAMA Network Open. 2020; 3(1): e1918619.

[2] McMurray et al. Angiotensin-neprilysin Inhibition Versus Enalapril in Heart Failure.N Engl J Med 2014;371:993–1004

[3] Solomon SD, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 381 (17), 1609-1620,

[4] A putative placebo analysis of the effects of sacubitril/valsartan in heart failure across the full range of ejection fraction. Presented at ACC.20/WCC Virtual.

[5] Granger CB, et al. Effects of Candesartan in Patients With Chronic Heart Failure and Reduced Left-Ventricular Systolic Function Intolerant to Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitors: The CHARM-Alternative Trial. Lancet, 362 (9386), 772-6.

[6] Yusuf S, et al.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003 Sep 6;362(9386):777-81.

[7]中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組,中國醫師協會心力衰竭專業委員會,中華心血管病雜誌編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心力衰竭和心肌病雜誌(中英文),2018,2(4):196-225.

[8] Effect of Sacubitril/Valsartan vs. Enalapril on Changes in Background Medical Therapy Over Time in the PARADIGM-HF Trial. Presented at ACC.20/WCC Virtual.

[9] Cardiovascular and Renal Outcomes of Mineralocorticoid Receptor Antagonist Use in PARAGON-HF. Presented at ACC.20/WCC Virtual.