Press Release

ESC 2020 | EXPLORER-HCM

該研究主要作者，意大利佛羅倫薩卡雷吉大學醫院的Iacopo Olivotto教授說：“這項關鍵性試驗的結果支持了梗阻性肥厚型心肌病(HCM)疾病特異性治療的作用，這種治療方法不僅控製症狀，而且治療病因。”

每500人中就有1人患有HCM，其定義為不能用其他心髒或全身性疾病來解釋的左心室肥厚。大多數HCM患者有梗阻性HCM，合並有心肌肥厚、過度收縮和二尖瓣運動異常。

瓣膜阻塞或左心室到主動脈的血流減少，稱為左心室流出道(LVOT)梗阻。

常見症狀包括呼吸困難，非典型胸痛，心悸，疲勞，頭暈或暈厥。有些人幾乎沒有症狀。但HCM是一種使人衰弱、影響生活的疾病，導致身體受限和生活質量下降。在一些患者中，左心室重構可進展為難治性心力衰竭。

目前可用的醫學治療側重於緩解症狀，而未能解決梗阻性HCM的根本原因。這些非特異性藥物通常療效一般或有嚴重的副作用。外科室間隔切除術及室間隔酒精消融術是有效的，但具有侵入性手術固有的風險，需要特殊的專業知識，所以並不總是可用的。因此，對梗阻性HCM進行有效的藥物治療是一個尚未得到滿足的重要需求。

Mavacamten是一種一級心肌肌球蛋白抑製劑，直接作用於HCM的病理生理學，恢複心髒的正常功能。在早期臨床試驗中，mavacamten治療可顯著改善梗阻性HCM患者的症狀、身體功能、運動能力和生活質量，並減少LVOT梗阻。

EXPLORER-HCM是一項關鍵的、全球性、三期、隨機、安慰劑對照的臨床試驗，測試了mavacamten治療症狀性阻塞性HCM的有效性和安全性。共有251名患者每天服用一次mavacamten或安慰劑，為期30周。選擇終點來評估受試者運動能力、症狀、左室流出道梗阻、功能狀態和生活質量。

主要終點評估了30周時與安慰劑組相比，mavacamten對症狀和心功能的治療效果。其定義包括VO2峰值提高≥1.5 ml/kg/min，同時NYHA分級提高≥1;或VO2峰值改善≥3.0 ml/kg/min，而NYHA分級沒有下降。

次要終點包括運動後LVOT壓力梯度峰值水平的變化，患者報告的結局指標如堪薩斯城心肌病問卷臨床總結評分(KCCQCSS)和HCM症狀問卷呼吸短促(HCMSQ SoB)子分數。

在第30周，45名(36.6%)服用mavacamten的患者出現主要複合終點，而安慰劑組為22名(17.2%)(P=0.0005)。所有次要終點，包括運動後LVOT梯度和患者報告的結果，也顯示，mavacamten與安慰劑相比在統計學上有顯著改善(均P<0.0006)。

mavacamten的安全性和耐受性與安慰劑相似。8.1%的mavacamten組患者報告了11例嚴重不良事件，而安慰劑組中有8.6%的患者發生了20例嚴重不良事件。4例接受mavacamten治療的患者發生嚴重心髒不良事件(2例房顫，2例應激性心肌病)，4例安慰劑組患者發生(3例房顫、1例房顫和充血性心力衰竭)嚴重心髒不良事件。

Olivotto 教授說：“研究結果的整體性和一致性表明，與安慰劑相比，在接受HCM常規治療的患者中，mavacamten治療的益處更大。Mavacamten改善了梗阻性HCM患者的功能、LVOT梯度、症狀和生活質量的關鍵方麵，總體上耐受性良好。”

Abstract

ESC 2020|EXPLORER-HCM

研究背景心肌收縮過度是肥厚型心肌病的重要病理生理異常，是左室流出道(LVOT)梗阻的主要決定因素。現有的用於肥厚性心肌病的藥物選擇不充分或耐受性差，並且不是疾病特異性的。我們的目的是評估一級心肌肌球蛋白抑製劑mavacamten治療症狀性梗阻性肥厚型心肌病的有效性和安全性。

研究方法在這項隨機對照試驗中，共有13個國家68個臨床心血管中心進行了安慰劑對照試驗，納入有症狀(NYHA Ⅱ級或Ⅲ級)的梗阻性肥厚型心肌病患者。所有參與者在基線時的左心室流出道(LVOT)梯度(靜息和/或誘發)≥50 mmHg。1:1分配為接受mavacamten治療(從5 mg開始)或安慰劑治療30周。每2-4周進行一次隨訪以評估患者狀態。評估包括超聲心動圖、心電圖、實驗室采血和mavacamten血漿濃度。主要終點包括VO2峰值提高≥1.5 ml/kg/min，同時NYHA分級提高≥1;或VO2峰值改善≥3.0 ml/kg/min，而NYHA分級沒有下降。次要終點包括運動後LVOT壓力梯度峰值水平、pVO2、NYHA分級、堪薩斯城心肌病問卷臨床總結評分(KCCQ-CSS)和肥厚性心肌病症狀問卷呼吸短促子評分(HCMSQ-SoB)的變化。

研究結果在2018年5月30日至2019年7月12日期間，篩查了429名患者，最終納入251名(59%)患者，隨機分配到mavacamten組(n=123[49%])或安慰劑組(n=128[51%])。123名服用mavacamten的患者中有45名(37%)發生了主要終點，而安慰劑組中有22名(17%)發生了主要終點(差異 19.4%，95%CI 8.7~30.1;P=0.0005)。與安慰劑組相比，服用mavacamten的患者在運動後LVOT梯度降低更多(-36 mm Hg，95%CI -43.2~-28.1;P<0.0001)，pVO2增加更大( 1.4 ml/kg/min，0.6~2.1;P=0.0006)，症狀評分改善(KCCQ-CSS 9.1，5.5~12.7;HCMSQ-SoB -1.8，-2.4~–1.2;P<0.0001)。在mavacamten組中，34%的患者至少改善了一個NYHA等級(mavacamten組123名患者中80例 vs. 安慰劑組128名患者中40例;95%CI 22.2~45.4;P<0.0001)。安全性和耐受性與安慰劑相似。治療引起的不良事件一般比較輕微。安慰劑組有一名患者猝死。

研究結論mavacamten治療可改善梗阻性肥厚型心肌病患者的運動能力、LVOT梗阻、NYHA功能分級和健康狀況。這項關鍵性試驗的結果突出了針對疾病特異性治療的好處。

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