隨著影像學技術的發展，腦小血管病的臨床診斷已越來越清晰。2013年我國《腦小血管病的診治專家共識》列出了影像學的四個主要臨床表現：腔隙性腦梗死、腦白質病變、腦微出血和血管周圍間隙擴大(Enlarged perivascular space, EPVS)[1]。在一定意義上，腦小血管病據此而進行了臨床上的分類，EPVS常常被人們認為是腦小血管病的一個臨床類型。

        血管周圍間隙(perivascular space，PVS)，又稱V-R(Virchow-Robin)間隙，為血管周圍淋巴間隙，PVS是神經係統內的正常解剖結構。大量臨床資料表明EPVS見於老年腦、高血壓、糖尿病、神經變性性疾病、腦白質病變、腦積水、多發性硬化、中樞神經隱球菌感染、兒童腦發育性疾病等。所以，EPVS不是一個特定的疾病，是一個貫穿於整個年齡段的病理生理過程，更不是屬於某一個疾病的類型。EPVS與腦小血管病的關係需要進一步明確，EPVS是不是腦小血管病的一個臨床類型?我們的結論是：EPVS是腦小血管病發生的危險因素，不是腦小血管病的一個獨立臨床類型。

        血管周圍間隙

        血管周圍間隙(perivascular space，PVS)，又稱V-R(Virchow-Robin)間隙，也有稱之為血管周圍淋巴間隙。PVS是神經係統內的正常解剖結構，具有一定的生理和免疫功能。PVS是在一個多世紀前由德國病理學家Rudolf Virchow(1812-1902年)與法國解剖學家Charles Phillippe Robin(1821-1885年)對其進行描述，因此又命名為Virchow-Robin間隙(VRS)。

        PVS包繞在經蛛網膜下腔進入腦實質的小血管(動脈、小動脈、靜脈、小靜脈)壁周圍，並不與蛛網膜下腔直接相通，是軟腦膜隨著穿通動脈和流出靜脈進出腦實質的延續而成。PVS將血管與周圍的腦組織分離開來，是神經係統內的正常解剖結構。過去一直認為，PVS是蛛網膜下腔伴隨穿通血管進入腦實質的延伸，與蛛網膜下腔是相通的。目前認為，PVS是與軟腦膜下腔接續的，大腦半球的PVS與蛛網膜下腔並不直接相通，PVS是軟腦膜隨著穿通動脈和流出靜脈進出腦實質的延續而成。PVS的外界是神經膠質界膜，內界是血管外層，隨著血管樹一直延伸至毛細血管水平，最後，膠質界膜與血管外層融合成盲端，進而形成組織間隙(圖1和2)。

        PVS生理意義：PVS直徑約1~2mm，充滿組織間液，而不是腦脊液。PVS的重要生理功能是作為腦組織間液排出的一個主要通路。PVS內液體主要含有澱粉樣蛋白P組分、內氨酰胺基肽酶S和N、載脂蛋白E、蛋白多糖、免疫球蛋白G、白蛋白、乳轉鐵蛋白等。PVS與頭頸部淋巴通路相連接，構成了組織間液經腦脊液排入淋巴係統的直接通道。PVS也提供了外來抗原進入腦、細胞間液和腦脊液的機會或可能，所以，PVS還可能作為疾病擴散或腫瘤細胞轉移的一個常見途徑。從病理生理學角度來看，PVS內有小膠質細胞，參與局部免疫調節作用，出現局部性免疫反應，參與神經免疫性疾病的發病進程(比如腦炎、多發性硬化等)。

        血管周圍間隙擴大

        在PVS內的穿通動脈直徑<0.4mm，血管周圍約有0.3mm很窄的間隙，在MRI上是看不到的。隻有當PVS擴大到一定程度(直徑>0.66mm)後，MRI才能顯示。一般認為，直徑<2mm的PVS屬正常解剖結構，見於各個年齡組的健康人。直徑>2mm的PVS被認為是PVS擴大(Enlarged perivascular space，EPVS)，還見有巨大PVS、海綿狀PVS等。EPVS的形態學特征是邊界光滑清楚，可呈橢圓形、圓形、線狀或管狀，通常雙側對稱、邊界清楚，直徑在5mm以下，與穿通動脈的行徑相一致。

        對於EPVS發生的機製還不清楚，目前提出的主要解釋有：①節段性壞死性血管炎或其他原因引起動脈壁通透性增高;②腦脊液回流受阻使組織間液排出障礙，從而導致PVS擴大;③ EPVS與年齡明顯相關，在老年腦，血管硬化和扭曲，管腔變細和慢性腦缺血，造成EPVS;腦實質的萎縮也可引起EPVS擴大，又稱作“拉空現象”。血管迂曲及腦萎縮導致細胞間液的蓄積;④沿動脈長軸分布的血管周圍間隙纖維化和閉塞阻礙了液體流動;⑤組織間液經腦實質內小孔從細胞外向微血管周圍軟腦膜下間隙逐漸滲漏。

        EPVS與神經係統疾病

        大量臨床資料表明EPVS與神經係統疾病有著密切聯係。EPVS被認為是一些神經係統疾病的MRI生物標誌物，涉及到神經炎症疾病、神經變性疾病、腦血管疾病、代謝性疾病、以及遺傳性疾病等[2,3]。

        首先，EPVS與兒童發育性腦疾病及神經精神障礙有關。兒童期EPVS常常不是孤立單獨存在，常常與兒童發育性疾病共存，比如胼胝體發育不良、透明隔發育不全、大腦皮質發育不良、腦室擴大、蛛網膜下腔增寬、腦囊腫、巨顱症、以及腦白質異常等[4]。兒童期EPVS> 5.7毫米罕見，EPVS的大小並不隨年齡的增加而增加。也有巨大PVS的形成：在解剖學上高度一致，分布在全腦半球，連接大腦凸麵、基底池及腦室係統[5]。在腦幹部位，在形態上EPVS高度類似於囊性腫瘤，容易誤判[6]。兒童期EPVS 主要臨床症狀是認知功能損害、智能發育遲滯和精神障礙、神經痛、頭痛和癲癇發作等[7,8]。Cohen等[9]報道一無症狀的10歲女孩，MRI檢查發現神經纖維瘤病1型伴隨巨大囊性腦病變，與EPVS共存。兒童偏頭痛、兒童自閉症和粘多糖沉積症也被發現與EPVS共存。而且發育性的EPVS可能具有常染色體隱性特征，比如Hartel等[10]報道姐弟倆同患家族性巨顱症，頭顱MRI均顯示腦室周圍PVS呈囊性擴大。而且，Artigas等[11]對二例伴半卵圓中心EPVS的巨顱症患兒分別進行了1-4年和5-9年的追訪，發現二例患兒神經發育過程正常，表明在巨顱症患兒神經係統發育過程中EPVS是良性預後的征象。

        EPVS與中樞神經係統血管炎有關：已有報道中樞神經係統原發性血管炎(Primary angiitis of the central nervoussystem, PACNS)是EPVS形成的重要原因[12]。毛細血管前後的小動脈和小靜脈周圍的軟腦膜被炎症浸潤，引起動脈壁通透性增高，造成PVS的擴大。Campi等[12]對6例PACNS進行MRI和病理研究，其中4 例有EPVS，可能與軟腦膜的浸潤有關。活檢病理顯示受累血管為毛細血管前後的小動脈和小靜脈，提示小血管疾病。

        EPVS與中樞神經係統感染有關：中樞神經係統隱球菌病有很多表現，EPVS擴大可以是最早的表現之一，隨病情進展而出現腦膜腦炎、腦實質內隱球菌性肉芽腫或腦膿腫。最主要的表現是EPVS和腦膜增強，其次有隱球菌性肉芽腫、出血性梗死和腦橋膿腫等。

        EPVS與腦外傷有關：已有文獻支持腦外傷是EPVS的重要原因[13]。腦外傷後引起的腦實質損傷修複後容積縮小是導致EPVS形成的重要物理學因素。

        EPVS與腦積水有關：無論是原發性還是繼發性腦積水，由於腦脊液循環動力學的原因，會導致組織間隙液的回流不暢，從而促進了EPVS的形成[14,15]。當然，EPVS有時也是腦積水的重要原因[16]。

        EPVS與年齡有關：年齡是EPVS形成的另一個重要因素。影像學資料顯示在老年人群中，無論是EPVS的數目還是在不同的腦區，都高於年輕人[17]。線性回歸分析顯示，血管周圍間隙的數目、直徑均與年齡呈正相關[18]。在老年腦內，血管硬化和扭曲，管腔變細和慢性腦缺血，造成EPVS;老年腦實質的萎縮也可引起EPVS擴大，造成“拉空效應”，導致細胞間液的蓄積。

        EPVS是一個病理生理過程

        PVS也稱血管周圍淋巴間隙，可見於任何年齡，是神經係統內的正常解剖結構，具有一定的生理和免疫功能。EPVS好發生於前連合兩側、近大腦凸麵半卵圓中心、腦幹大腦腳、外囊等， MRI成像各種序列顯示與腦脊液信號完全一致。EPVS也可以見於各個年齡組的健康人。20歲以下出現率23%，21-40歲出現率33%，41-60歲出現率28%，61-80歲出現率33%，超過80歲者出現率18%。EPVS見於老年腦、高血壓、糖尿病、神經變性性疾病、腦白質病變、腦積水、多發性硬化、中樞神經隱球菌感染、兒童腦發育性疾病等。所以，EPVS不是一個特定的疾病，是一個貫穿於整個年齡段的病理生理過程，更不是屬於某一個疾病。

        EPVS是認知功能損害和癡呆的危險因素

        臨床研究資料證明EPVS是認知功能損害和癡呆的危險因素[19]。首先，EPVS是神經變性性疾病的認知功能損害和癡呆的重要因素，比如帕金森病和阿爾茨海默病[20,21]。Lee等報道了巨大PVS與帕金森癡呆有著密切聯係[20]。其次，流行病學顯示EPVS是逐漸進展的認知障礙、人格和情感障礙的貢獻者，也是血管性認知功能損害和血管性癡呆的重要危險因素[22]。

        臨床資料證實EPVS與腦白質病變有著相似的危險結果，且EPVS的大小和數目與腦白質病變的範圍相關。臨床上顯示腦白質病變增加與老年人認知功能下降有著密切關係，也發現EPVS的數目增加與認知功能下降相關，尤其是非文字想象和視空間能力[23]。

        EPVS是腦小血管病的危險因素

        EPVS是腦小血管病發生的重要危險因素。腔隙性腦梗死是腦小血管病最為重要的一類。腔隙性腦梗死是位於大腦皮質下深部或腦幹的小梗死灶，起源於大腦中動脈、後動脈、基底動脈，少數由大腦前動脈、椎動脈的穿通動脈阻塞引起。前穿質和基底節區上2/3的空腔通常為腔隙性腦梗死，而下1/3的空腔為豆紋動脈分支的PVS。通常EPVS和腔隙性腦梗死共存，有EPVS的患者更易於患腔隙性腦梗死。MRI研究證實，EPVS與腦白質病變相關，在單側頸總動脈狹窄伴有EPVS更是如此[24]。腦白質病變作為腦小血管病病理改變的重要標識，EPVS會加速推進腦白質病變進程。通過多元有序Logistic回歸分析，EPVS的嚴重程度與腦白質疏鬆症和腔隙性腦梗死的嚴重程度呈正相關[25]。作為另一種腦小血管病的“腦微出血”，影像學資料也顯示EPVS與其共存，EPVS的嚴重程度與腦微出血的數目和嚴重程度呈正相關。

        EPVS也是腦梗死發生的重要危險因素。不同部位和類型的血管周圍間隙分別與不同的腦血管病危險因子相關，與腦梗死發病相關，是腦梗死發病的預知因子。曲紅等[26]研究發現年齡與基底節上2/3多發的血管周圍間隙相關，基底節多發的血管周圍間隙與收縮壓有關，基底節上2/3多發的血管周圍間隙與糖尿病和高血壓病相關，多發的皮質下白質和海馬部的血管周圍間隙也與血管性危險因子相關，基底節部位尤其是上2/3多發的血管周圍間隙與腦梗死發病相關。

        EPVS是獨立的腦小血管病之一?

        腦小血管病係指顱內小血管病變，包括顱內小動脈、微小動脈，以及毛細血管和小靜脈的血管病變。近年來，隨著MRI影像學的檢查普及，人們對於腦小血管病的臨床診斷也越見清晰。根據我國2013年《腦小血管病的診治專家共識》，腦小血管病的影像學主要表現為腔隙性腦梗死、腦白質病變、EPVS和腦微出血。常常人們就把EPVS作為腦小血管病的一個臨床亞型。

        EPVS的發生可以和許多疾病聯係著，甚至與兒童年幼患者更為精密，因此，EPVS不是腦血管疾病的專有，是許多疾病發生的一個病理生理過程。

        從以上表述中，我們不難看出PVS是實際存在的血管附屬結構，不是真正意義上的血管組成部分。PVS改變不是血管的改變，所以，EPVS應該不在腦小血管病範疇內，但與腦小血管病的發生有著密切聯係。因此，EPVS是腦小血管病的危險因素，但不能把EPVS看作是獨立的腦小血管病之一。