【CMT&CHTV文獻精粹】

        導語：在心肌梗死(MI)的複雜修複過程中，心髒重塑和功能障礙是導致心力衰竭的主要因素。最近，《Cell Death & Differentiation》雜誌發表了一篇突破性研究論文，概述觸發受體表達的巨噬細胞2(TREM2)在心肌梗死中的影響，揭示了TREM2在心肌梗死後心髒修複中的潛在機製。

        2024年1月5日，《Cell Death & Differentiation》雜誌發表了一篇標題為《TREM2 Macrophage Promotes Cardiac Repair in Myocardial Infarction by Reprogramming Metabolism via SLC25A53》的研究，概述了TREM2巨噬細胞在心肌梗死後修複過程中的基本功能，並揭示了TREM2巨噬細胞通過重塑代謝途徑促MI後心髒修複的通路，為臨床打開新的視角。

        研究方法

        本研究是一項基礎研究，旨在探索TREM2在MI修複中的作用及其潛在機製。研究者通過構建TREM2特異性敲除(Mac-TREM2KO)小鼠模型，與野生型(TREM2+/+)小鼠進行對比，通過左前降支(LAD)結紮手術誘導MI。研究中還包括了對患者樣本的分析，以及使用RNA測序、蛋白質和分子對接、靶向代謝組學(LC–MS)等技術手段。     

        研究結果

        1)TREM2在MI修複中的作用

        既往研究證實，TREM2在MI後心髒修複中具有關鍵作用。通過構建TREM2特異性敲除(Mac-TREM2KO)小鼠模型，研究發現與野生型(TREM2+/+)小鼠相比，Mac-TREM2KO小鼠在MI後心髒功能顯著下降，射血分數(EF)和左室短軸縮短率(FS)分別下降至23%±2.46%和10.95%±0.63%(P<0.001)，同時左室舒張末期容積(LVEDV)和左室收縮末期容積(LVESV)等指標也有所增加。

        進一步的組織學評估顯示，Mac-TREM2KO小鼠在MI後心髒纖維化減少，左室壁厚度顯著降低。免疫熒光染色結果顯示，與對照組相比，Mac-TREM2KO小鼠心髒中凋亡心肌細胞(ACs)顯著增加，而纖維化標誌物如Vimentin、Col1a1或α-SMA的表達以及增殖標誌物Ki67的表達則顯示纖維化生成減少。

        2)TREM2調控的代謝途徑

        通過RNA測序分析發現，TREM2敲除的巨噬細胞在MI後經曆了與吞噬相關過程和碳水化合物代謝相關的轉錄程序變化。研究發現TREM2+巨噬細胞在吞噬凋亡細胞後通過SYK-SMAD4信號通路下調了SLC25A53的表達，這一過程影響了NAD+向線粒體的運輸，導致了TCA循環的中斷，並隨後增加了衣康酸的產生。

        3)TREM2對心肌細胞和成纖維細胞的影響

        體外實驗結果表明，與TREM2+巨噬細胞共培養的心肌細胞凋亡率降低，而成纖維細胞的增殖率增加。相反，TREM2缺失的巨噬細胞培養上清液刺激的心肌細胞凋亡率增加，而成纖維細胞增殖率降低。

        4)TREM2在MI治療中的臨床潛力

        在臨床樣本的分析中，研究人員發現MI患者外周血單個核細胞(PBMCs)中TREM2的表達水平較健康個體顯著升高，尤其是在MI後第3至第5天，與第1至第3天相比，TREM2水平的提升更為顯著。這一發現表明TREM2的表達變化可能與MI後的心髒修複過程緊密相關，暗示了TREM2可作為潛在的生物標誌物和治療靶點的可能性。

        此外，通過在MI後立即注射攜帶TREM2的腺病毒(Ad-TREM2)進行的救援實驗顯示，與注射陰性對照(Ad-NC)的小鼠相比，Ad-TREM2處理的小鼠在MI後7天的射血分數(EF%)顯著提高，大約有20%的改善。這種提升與心髒組織結構的改善密切相關，如Masson三色染色顯示的左室壁厚度增加和纖維化麵積減少。這些結果進一步證實了TREM2在心髒修複中的積極作用，並表明TREM2的過表達可以作為一種潛在的治療手段，以改善MI後的心髒功能和患者的臨床預後。

        總結

        本文不僅證實了TREM2在MI後心髒修複中的重要性，而且揭示了TREM2通過調節巨噬細胞的代謝重編程來促進心髒修複的新機製。特別是，TREM2對SLC25A53的調控以及隨後對衣康酸產生的促進，為MI後的心髒保護提供了新的代謝途徑。此外，TREM2在臨床樣本中的表達變化為其作為潛在的生物標誌物和治療靶點提供了可能。這項研究為開發新的治療策略，以改善MI後的心髒功能和患者預後提供了堅實的基礎，具有重要的臨床轉化價值。

        參考文獻：

        GongS, Zhai M, Shi J,et al. TREM2 macrophage promotes cardiac repair in myocardial infarction by reprogramming metabolism via SLC25A53[J]. Cell death and differentiation vol. 31,2 (2024): 239-253. doi:10.1038/s41418-023-01252-8

        編輯：多魚

        二審：清揚

        三審：碧泉

        排版：半夏