在增加抗凝效果的同時，降低大出血危險性以及固定劑量的口服劑，無需血液監測、便於長期治療是新抗凝治療發展的方向。因此，新型抗凝藥物的研發趨勢是，不再像肝素或華法林那樣作用於多個凝血因子，而是僅選擇性抑製某一個凝血因子，其中凝血瀑布中最重要兩個靶點分別為Ⅹa因子和Ⅱa因子。　　

Ⅱa因子與凝血酶抑製劑

　　Ⅱa因子為凝血瀑布的最後環節，除了將纖維蛋白原變為纖維蛋白促進血塊形成外，還有很多其他作用。

　　第一代直接凝血酶抑製劑以水蛭素為代表，不可逆抑製凝血酶，雖可減少急性冠脈綜合征（ACS）患者發生心肌梗死，但嚴重出血明顯增加，且治療窗口很窄。希美加群可逆性抑製凝血酶，治療窗口較寬，但因該藥導致肝酶增加而撤市。

　　第二代Ⅱa因子與凝血酶抑製劑達比加群（Dabigatran）（FDA 2010年10月19日批準），不需要定期進行監查血液檢驗，生物利用度為6%~8%，達峰時間（Tmax）為2 h,半衰期為14~17 h ,80%經腎排泄。

　　有18113例患者參與、隨訪2年的RE-LY研究表明，華法林與達比加群相比，卒中與栓塞的發生率分別為1.69%對1.11% 150 mg Bid，主要出血率為3.36%對3.11% 150 mg Bid、2.71% 110 mg Bid, P<0.01。

　　另一項著名的有2500例患者參與的隨機、雙盲RE-COVER研究表明，在平均9天的治療中，達比加群150 mg Bid、華法林按國際標準化比值（INR）2.0-3.0維持給藥，血栓栓塞發生率分別為2.4%對2.1%，主要出血事件發生率為1.6%對1.9%，證明療效相似。

　　2011年7月27日的國際血栓與止血大會(ISTH)報告了RE-MEDY研究結果。RE-MEDY試驗著重在延長治療階段，入選已接受3~12個月抗凝治療的患者，隨機分組進一步治療至6~36個月。結果顯示，達比加群用於靜脈血栓栓塞（VTE）的維持治療，同華法林一樣有效。達比加群除不需血液監測，固定口服給藥外, 出血風險相對較小。

Ⅹa因子與Ⅹa因子抑製劑

　　Ⅹa因子在控製凝血酶形成和活化凝血瀑布中占有重要地位，在凝血瀑布的上遊抑製凝血因子將產生更強的抗凝作用。Ⅹa因子不能活化血小板，對凝血瀑布也不存在正反饋作用。

　　Ⅹa因子直接抑製劑與Ⅹa因子間接抑製劑（璜達肝癸鈉）不同，既能抑製與血栓結合的因子也能抑製與前凝血酶結合的因子。正在研發和評價中的Ⅹa因子抑製劑包括利伐沙班(Rivaroxaban)、雷紮沙班 (Razaxaban)、阿呱沙班(Apixaban)、LY517717，均為口服選擇性Ⅹa因子直接抑製劑。

　　利伐沙班已在靜脈血栓栓塞的預防和治療等領域進行了大量臨床研究。RECORD1、2、3係列試驗共募集了2萬多例患者參加，結果顯示其療效優於目前的標準治療藥物依諾肝素鈉。目前該藥已在加拿大、歐盟和中國等國獲準該上市。今年7月，美國食品藥品管理局(FDA)批準利伐沙班用於預防深靜脈血栓形成。

　　8月底，在巴黎召開的2011歐洲心髒病學會（ESC）年會上，ROCKET AF(心房顫動患者使用利伐沙班每日1次口服直接抑製Ⅹa因子與使用維生素K拮抗劑預防卒中和栓塞的比較試驗)研究結果的公布成為一大亮點，這項隨機、雙盲研究由包括中國在內的45個國家、1178個研究中心納入14264 例患者參加。利伐沙班20 mg每日1次組或標準調整劑量華法林治療組。所有患者同時接受安慰劑治療，結果顯示，利伐沙班組卒中或栓塞發生率為每年1.7%，華法林組為每年2.2%。利伐沙班治療的風險比為0.79(95%置信區間為0.66~0.96，非劣效性P值<0.001)。利伐沙班組與華法林組“大”出血發生率相似，分別為3.6%和3.4%。兩組“臨床相關非大出血”發生率也相似，分別為14.9%和14.5%；利伐沙班風險比為1.03；P=0.44。

　　此次公布的試驗結果表明，與華法林相比，利伐沙班可顯著降低腦卒中及非中樞神經係統性栓塞的發生風險，而出血發生率相近。該研究表明新型抗凝藥利伐沙班對於房顫患者預防卒中效果好，使用方便，有望成為繼華法林之後的房顫卒中預防新手段，是抗凝藥研發的又一裏程碑藥物。該項研究結果已發表在8月11日的《新英格蘭醫學雜誌》上。

　　Ⅱa因子和選擇性Ⅹa因子抑製口服劑的應用是臨床抗凝劑發展的裏程碑，在其他新藥試驗未結束前，至今尚不能定論孰優孰劣。而較長期的臨床隨訪、藥物的安全與有效性的綜合評估與比較也是臨床醫生要重點考慮的內容，此外還須注意其半衰期、清除率與途徑等諸多影響因素。