Timothy綜合征（TS）是一種罕見的QT綜合征（LQTS），目前全世界隻有32例報道，多由編碼Cav1.2通道的基因CACNA1C上的突變G406R引起。臨床表現有QT間期延長、致命性心律失常、自閉症、並指（趾）和麵部異常等。其中心律失常是TS患者死亡的主要原因。但用於治療LQTS的常用藥物β受體阻滯劑與鈣通道拮抗劑被證明療效欠佳，本研究在基因篩査的基礎上觀察了美心律對TS患者的治療效果。
目的
Timothy綜合征（TS）是一種罕見的QT綜合征（LQTS），目前全世界隻有32例報道，多由編碼Cav1.2通道的基因CACNA1C上的突變G406R引起。臨床表現有QT間期延長、致命性心律失常、自閉症、並指（趾）和麵部異常等。其中心律失常是TS患者死亡的主要原因。但用於治療LQTS的常用藥物β受體阻滯劑與鈣通道拮抗劑被證明療效欠佳，本研究在基因篩査的基礎上觀察了美心律對TS患者的治療效果。
方法
在參與中國離子通道病全國注冊的患者中選出一個2.5歲帶有典型TS症狀的女孩。取先證者及其親屬的血液標本用於DNA提取，並詢問病史，記錄心電圖。男性階QTc＞450ms或女性QTc＞470ms啦被認為QT間期延長。通過PCR擴增以CACA1C基因的所有外顯子及外顯子-內含子交界區序列並直接測序。記錄ECG和Holter來評估美西律和普萘洛爾的治療效果。測序結果的比對以及命名以NCBI庫中NM_000719.6為參照。
結果
結果心電圖顯示先證者QTc顯著延長達580 ms伴間歇性2:1房室傳導阻滯（AVB）和T波電交替（TWA）。Holter示患者在2:1AVB導致的心動過緩時有“R-on-T”的期外收縮發生。先證者雙手2-5指完全性並指、左腳2〜3指皮膚並指，有語言發育障礙及卵圓孔未閉。對先證者血液DNA標本進行CACA1C篩査發現了典型的TS突變，即位於外顯子從的以8AG406R對其父母進行基因篩查發現，其父在同樣位點存在小A雜峰，提示可能存在嵌合體現象。美西律（9mg/kg d）治療三次後，心電圖上的AVB消失、TWA減輕。為確定這些ECG表現改善是否純屬偶然，用普蔡洛爾（1.25mg/kg d）代替美西律後，普萘洛爾可使心率減慢、QT間期延長，同時再次出現2：1AVB和TWA；而停用普萘洛爾並再次開始美西律治療（12mg/kg d）一段時間後，患者的QTc縮短至500 ms左右，且AVB消失、TWA減輕。
結論
本研究是國內首例對以LQT8型患者的基因篩查以及藥物治療的報道。結果提示美西律通過縮短QTc、消除2：1AVB、減輕TWA可使TS患者受益，為TS這種罕見疾病的治療和發病機製研究提供了寶貴的數據。
（本文為2012北京大學轉化醫學論壇暨中國動脈粥樣硬化前沿論壇二等獎獲獎論文）